Tratamiento del hígado graso (MASLD/MASH) en 2026: del resmetirom a los triples agonistas
Del único aprobado a la oleada incretina-glucagón. Mecanismos, datos y árbol de decisión clínica por estadio histológico.
El hígado graso afecta al 30–40% de la población adulta mundial. Hasta 2024 no había un solo fármaco aprobado específicamente para tratarlo. En 2026 hay uno aprobado y seis en pipeline avanzado. La pregunta clínica para el paciente con esteatosis ya no es si existe tratamiento — es cuál es el correcto para su estadio.
Durante décadas, el manejo del hígado graso fue un ejercicio de resignación clínica: dieta, ejercicio, pérdida de peso, y el reconocimiento tácito de que en la mayoría de pacientes nada de eso funciona de forma sostenida. La esteatosis avanzaba a esteatohepatitis, ésta a fibrosis, y un subgrupo no menor terminaba en cirrosis o trasplante. El campo no tenía herramienta farmacológica específica.
Eso cambió en marzo de 2024 con la aprobación de resmetirom (Rezdiffra, Madrigal Pharmaceuticals), el primer fármaco MASH-specific de la historia. En diciembre de 2024 llegó el subestudio MASLD del Phase 2 de retatrutida con 81–82% de reducción de grasa hepática. En 2025 se publicó el Phase 2 de survodutide con 62% de mejoría histológica de MASH. El campo se ha reorganizado en 24 meses.
Esta guía desglosa el panorama completo en 2026: la diferencia entre MASLD y MASH, los seis fármacos relevantes con sus mecanismos, el único aprobado, y un árbol de decisión clínica por estadio histológico. La pieza es satelital del subcluster Retatrutida y, simultáneamente, ancla del cluster MASLD/MASH que KRECE expandirá durante 2026. Apertura del subcluster en el editorial principal sobre retatrutida y la posición KRECE 2026.
La distinción que decide la urgencia clínica
El campo cambió nomenclatura en 2023. Lo que antes se llamaba NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) y NASH (non-alcoholic steatohepatitis) pasó a llamarse MASLD y MASH. El cambio no fue cosmético — reposicionó el campo desde la negación hacia la afirmación positiva: la enfermedad no se define por lo que no es («no alcohólico»), sino por su origen metabólico.
MASLD · Metabolic-Associated Steatotic Liver Disease
MASLD es esteatosis hepática (acumulación de grasa en hepatocitos >5%) en presencia de al menos un factor de riesgo cardiometabólico: obesidad, diabetes tipo 2, hipertensión, dislipemia, síndrome metabólico. Afecta al 30–40% de la población adulta mundial. La mayoría de los casos son MASLD simple sin esteatohepatitis — estado estático en muchos pacientes que no progresa.
MASH · Metabolic-Associated Steatohepatitis
Subconjunto más severo. La esteatosis se acompaña de inflamación hepatocitaria, balonización celular y, frecuentemente, fibrosis. Afecta a aproximadamente el 10–12% de adultos en EEUU (cifras europeas similares; LATAM no caracterizada de forma comparable). Es el estadio que progresa — una proporción significativa avanza a fibrosis F2–F3, y de ahí a cirrosis (F4) y, en algunos casos, hepatocarcinoma.
Estadios histológicos de fibrosis
| Estadio | Histología | Pronóstico |
|---|---|---|
| F0 | Sin fibrosis (esteatosis simple o MASH inicial) | Reversible con manejo metabólico |
| F1 | Fibrosis perisinusoidal o portal | Reversible, requiere intervención |
| F2 | Fibrosis perisinusoidal y portal | Riesgo elevado de progresión |
| F3 | Fibrosis avanzada con puentes | Riesgo de cirrosis a 10 años |
| F4 | Cirrosis | Irreversible · vigilancia hepatocarcinoma |
El error diagnóstico más común. Detectar esteatosis en una ecografía abdominal de rutina y tratarla como diagnóstico definitivo. La ecografía tiene buena sensibilidad para MASLD pero no distingue MASLD de MASH ni cuantifica fibrosis. Para diferenciar se necesita FibroScan (elastografía transitoria) y panel analítico (FIB-4, ELF score, AST/ALT). En casos de duda con FIB-4 indeterminado, biopsia hepática. Tratar a un paciente con MASLD simple como si tuviera MASH F3 es sobretratamiento; tratar un MASH F3 como esteatosis benigna es subtratamiento con consecuencias graves.
Siete fármacos, dos mecanismos, una aprobación
El campo se divide hoy en dos grandes familias mecanísticas: el agonismo selectivo de receptor tiroideo hepático (THR-β) y el agonismo de receptores incretina-glucagón. Ambas familias atacan el problema desde ángulos distintos. El mapa completo:
| Fármaco | Compañía | Mecanismo | Reducción grasa hep. | Estado regulatorio 2026 |
|---|---|---|---|---|
| Resmetirom (Rezdiffra) | Madrigal | Agonista selectivo THR-β | ~30% respuesta histológica | Aprobado FDA (mar 2024) |
| Survodutide (BI 456906) | Boehringer / Zealand | Dual GLP-1 / glucagón | 67% reducción ≥ 30% grasa hep. | Phase 3 + BTD MASH |
| Pemvidutide | Altimmune | Dual GLP-1 / glucagón (1:1, liver-focused) | 54,7% | Phase 3 planificada 2026 |
| Retatrutida | Eli Lilly | Triple GLP-1 / GIP / glucagón | 81–82% · 93% retorno a normalidad | Phase 3 en curso (TRIUMPH) |
| Mazdutide | Innovent / Lilly | Dual GLP-1 / glucagón | No es endpoint primario | Aprobado en China (2025) |
| Semaglutida | Novo Nordisk | Mono GLP-1 | ~30–40% | Off-label para MASH |
| Tirzepatida | Eli Lilly | Dual GLP-1 / GIP | ~50–60% | Off-label para MASH |
La única indicación MASH-specific aprobada en abril de 2026 es resmetirom. Todo lo demás es uso off-label (semaglutida, tirzepatida) o desarrollo clínico avanzado (survodutide, pemvidutide, retatrutida). Mazdutide está aprobada en China desde 2025 pero no para MASH como indicación primaria. Las próximas lecturas Fase 3 esperadas en 2026–2027 reorganizarán este mapa por completo.
El primer fármaco MASH-specific de la historia
Mecanismo · el receptor tiroideo hepático
Resmetirom es un agonista selectivo del receptor de hormona tiroidea beta (THR-β), expresado predominantemente en el hígado. La hormona tiroidea regula naturalmente metabolismo lipídico hepático, oxidación de ácidos grasos, lipogénesis y aclaramiento de LDL. La selectividad β permite obtener esos efectos hepáticos sin activar el receptor α (cardiovascular y óseo) ni causar tirotoxicosis sistémica.
No es incretina, no es agonista de glucagón, no se solapa con la familia GLP-1. Es un mecanismo absolutamente distinto que ataca la patología hepática directamente sin pasar por la regulación del apetito o el manejo de la glucemia. Esto importa clínicamente: resmetirom funciona en pacientes con MASH que no tienen obesidad como factor dominante.
Datos · MAESTRO-NASH
El ensayo Phase 3 MAESTRO-NASH (Harrison et al., 2024, NEJM) reclutó 966 pacientes con MASH y fibrosis F1B–F3. A 52 semanas, comparado con placebo, ambas dosis de resmetirom superaron significativamente los endpoints primarios histológicos:
| Endpoint | Resmetirom 80 mg | Resmetirom 100 mg | Placebo |
|---|---|---|---|
| Resolución MASH sin worsening fibrosis | 25,9% | 29,9% | 9,7% |
| Mejoría fibrosis ≥ 1 estadio sin worsening MASH | 24,2% | 25,9% | 14,2% |
| Reducción LDL | ~14% | ~20% | +0,1% |
La FDA aprobó resmetirom en marzo de 2024 con indicación para MASH no cirrótico con fibrosis F2 o F3. Es el primer y, en abril de 2026, único fármaco con esa indicación.
Límites clínicos a tener en cuenta. El ~30% de respuesta histológica es modesto: 7 de cada 10 pacientes no resuelven MASH con resmetirom a 52 semanas. La duración del beneficio más allá de las 52 semanas está en seguimiento abierto. No hay datos de mortalidad de hepatopatía aún. Y el coste mensual aproximado en EEUU (~$5.300/mes en 2025) limita el acceso real. Es un avance histórico, pero no es la respuesta definitiva.
Por qué los duales y triples cambian el campo
El argumento mecanístico es simple y robusto: el receptor de glucagón vive casi en exclusiva en el hepatocito. Activarlo desencadena oxidación hepática de ácidos grasos directamente, gluconeogénesis y aumento del gasto energético basal. Para una enfermedad cuya esencia es la acumulación de lípidos en el hepatocito, el receptor de glucagón es la diana más específica de toda la familia incretina.
Por eso los fármacos que incluyen el brazo de glucagón — survodutide, pemvidutide, retatrutida, mazdutide — tienen señales hepáticas que rompen el techo de los GLP-1 puros (semaglutida) o los duales sin glucagón (tirzepatida). El glucagón no es un añadido marginal: es el ingrediente que cambia la película en hígado.
Survodutide · el especialista MASH
Boehringer Ingelheim posicionó survodutide deliberadamente para enfermedad hepática desde el inicio del programa clínico. Es un dual GLP-1/glucagón. El Phase 2 MASH (Loomba et al., 2024, NEJM) mostró los datos hepáticos más contundentes jamás reportados para esta indicación:
| Endpoint | Survodutide 4,8 mg | Placebo |
|---|---|---|
| Mejoría MASH sin worsening fibrosis | 62% | 14% |
| Reducción ≥ 30% grasa hepática | 67% | 14% |
| Mejoría fibrosis ≥ 1 estadio | 36% | 22% |
| Pérdida de peso | 18,7% (46 sem) | — |
La FDA otorgó Breakthrough Therapy Designation a survodutide para MASH con fibrosis moderada o avanzada. Programa Phase 3 en curso: SYNCHRONIZE-1 y SYNCHRONIZE-2 (obesidad, ~750 pacientes cada uno), LIVERAGE (MASH F2–F3) y LIVERAGE-Cirrhosis (MASH F4). Lecturas esperadas durante 2026.
Pemvidutide · el liver-optimized
Altimmune diseñó pemvidutide con ratio GLP-1/glucagón balanceado 1:1, deliberadamente sesgado hacia el efecto hepático más que hacia la pérdida de peso. El Phase 2b IMPACT (Alkhouri et al., 2025, Lancet) confirmó el diseño:
| Endpoint | Pemvidutide 1,8 mg | Placebo |
|---|---|---|
| Reducción grasa hepática | 54,7% | 8,2% |
| Cambio score ELF | −0,58 puntos | +0,16 puntos |
| Rigidez hepática (FibroScan) | −3,97 kPa | −0,03 kPa |
| Pérdida de peso (secundario) | 7,5% | 0,2% |
La pérdida de peso es modesta comparada con fármacos optimizados para obesidad — pero es deliberado. Lo que importa es la señal hepática, y ésta es robusta. Además, la tasa de discontinuación por eventos adversos fue inferior al grupo placebo — algo inusual en GLP-1 que sugiere tolerabilidad particularmente buena.
Retatrutida · la señal más grande
El subestudio MASLD del Phase 2 de retatrutida (Sanyal et al., 2024, Nat Med) generó las cifras más espectaculares jamás reportadas en el campo:
| Endpoint | Retatrutida 8 mg | Retatrutida 12 mg | Placebo |
|---|---|---|---|
| Reducción relativa grasa hepática (48 sem) | 81,7% | 82,4% | 4,6% |
| Pacientes con grasa hep. < 5% (retorno a normalidad) | 89% | 93% | 0% |
| LDL | −12 a −22% | −12 a −22% | +1% |
| Triglicéridos | −35 a −40% | −35 a −40% | +1% |
Estos números, contextualizados, dimensionan el cambio: retatrutida en dosis 12 mg devolvió a niveles normales de grasa hepática al 93% de los pacientes con esteatosis. Resmetirom, el único fármaco aprobado, alcanza ~30% de respuesta histológica en MASH. La diferencia en magnitud es de orden, no marginal.
La salvedad crítica: el programa Fase 3 de retatrutida está orientado primariamente a obesidad, no a MASH. TRIUMPH-1 (obesidad), TRIUMPH-2 (DM2), TRIUMPH-3 (cardiovascular) y TRIUMPH-4 (obesidad + osteoartritis) no son ensayos histológicos de MASH. Para que retatrutida obtenga indicación MASH-specific haría falta un Phase 3 dedicado o un programa MASH paralelo, que Lilly no ha anunciado públicamente. La señal hepática es enorme; la ruta regulatoria específica para hepática todavía no está trazada.
Un fármaco puede tener excelentes datos en MASH y aun así no recibir indicación MASH-specific de la FDA si el programa Fase 3 mide endpoints de obesidad o diabetes en lugar de endpoints histológicos de MASH (resolución histólogica + mejoría fibrosis). En la práctica clínica eso significa que survodutide, diseñado desde el inicio para MASH (LIVERAGE, LIVERAGE-Cirrhosis), tiene mayor probabilidad de obtener indicación MASH-specific antes que retatrutida, aunque retatrutida muestre mejores números en su subestudio MASLD. Boehringer va al campo correcto; Lilly va al campo más grande (obesidad). Ambos pueden ganar, pero ganarán indicaciones distintas.
El campo en una tabla
Síntesis del campo en cuatro ejes que importan para decisión clínica: magnitud del efecto hepático, magnitud del efecto sobre fibrosis, pérdida de peso colateral, y disponibilidad legal.
| Fármaco | Reducción grasa hep. | Mejoría fibrosis | Pérdida peso | Disponibilidad 2026 |
|---|---|---|---|---|
| Resmetirom | Modesta | ~24–26% (Phase 3) | Marginal | Aprobado · receta |
| Survodutide | 67% (≥ 30%) | 36% (Phase 2) | 18,7% | Phase 3 + BTD |
| Pemvidutide | 54,7% | ELF −0,58 | 7,5% | Phase 3 planificada |
| Retatrutida | 81–82% | No medido aún | 28,7% | Phase 3 obesidad · no MASH |
| Tirzepatida | ~50–60% | Datos preliminares | 21% | Aprobada obesidad · off-label MASH |
| Semaglutida | ~30–40% | Limitada | 15% | Aprobada obesidad · off-label MASH |
Qué hacer hoy según estadio
El cálculo clínico depende de tres variables: estadio histológico (F0–F4), presencia o no de obesidad como factor dominante, y disponibilidad regulatoria. Casos típicos en 2026:
| Perfil del paciente | Recomendación clínica 2026 | Por qué |
|---|---|---|
| MASLD simple sin MASH (F0) | Manejo no farmacológico | Pérdida 7–10% peso, dieta mediterránea, ejercicio. La mayoría no progresa. No hay indicación para iniciar fármaco. |
| MASLD + obesidad (F0–F1) | Tirzepatida o semaglutida | Tratar la obesidad resuelve el hígado en muchos casos. Indicación primaria es obesidad, beneficio hepático colateral robusto. |
| MASH F2–F3 sin obesidad mórbida | Resmetirom (Rezdiffra) | Único aprobado para esta indicación. Mecanismo independiente de obesidad. Indicación FDA explicita F2–F3 no cirrótico. |
| MASH F2–F3 + obesidad severa | Resmetirom + tirzepatida | Combinación racional: mecanismos no solapantes. Resmetirom ataca el hígado, tirzepatida la obesidad. Datos limitados de combinación — criterio del hepatólogo. |
| MASH F4 (cirrosis compensada) | Esperar LIVERAGE-Cirrhosis | Resmetirom no aprobado para F4. Survodutide en programa Phase 3 específico. Mientras tanto, manejo de cirrosis hepatológico estándar. |
| MASH F2–F3 con respuesta parcial a resmetirom | Esperar aprobación survodutide | Estimación más temprana 2027–2028. No migrar a producto sin aprobación vía mercado gris. |
| Esteatosis sin factor metabólico | Reevaluar diagnóstico | MASLD requiere al menos un factor cardiometabólico. Sin él, considerar etiología alternativa: alcohol, virales, autoinmune, genética. |
| Paciente que quiere «lo nuevo» | Ajustar expectativas | Retatrutida y survodutide no están disponibles. El producto en mercado gris no tiene calidad analítica verificable. Lo correcto es lo aprobado, no lo más nuevo. |
El error que conviene no cometer. Asumir que la magnitud espectacular de las cifras de retatrutida en MASLD justifica acceso por mercado gris. Tres razones por las que no: la señal hepática del Phase 2 no garantiza indicación MASH-specific en Phase 3 (los endpoints son distintos); el producto del mercado gris no tiene garantía de identidad ni potencia (ver editorial KRECE sobre certificados de análisis); y la alternativa aprobada (resmetirom) existe desde 2024. La disposición a esperar 18–24 meses por una aprobación con calidad farmacéutica garantizada es parte del rigor clínico, no de la timoratía.
Cómo se reorganizará el campo
Tres movimientos esperados que reescribirán el árbol de decisión clínica de los próximos 24 meses:
Lectura Phase 3 de survodutide (estimación: 2026–2027)
Si LIVERAGE confirma la señal del Phase 2 (62% mejoría MASH, 36% mejoría fibrosis), Boehringer obtendrá la primera indicación MASH-specific para un agonista incretina-glucagón. Survodutide pasará a primera línea en MASH F2–F3 con obesidad. Resmetirom mantendrá nicho en MASH sin obesidad como factor dominante.
Aprobación Phase 3 de retatrutida (estimación: mediados 2027)
Llegará con indicación primaria de obesidad. La cuestión es si Lilly lanza un programa Phase 3 específico para MASH simultáneamente. Si lo hace, retatrutida pasará a competir directamente con survodutide en MASH severo. Si no, el uso en MASH será off-label desde una indicación de obesidad.
Pemvidutide y Phase 3 dedicado a MASH
Altimmune ha posicionado pemvidutide como liver-specialist deliberadamente. El Phase 3 planificado para 2026 será el primer ensayo MASH diseñado desde el inicio para un dual GLP-1/glucagón con foco hepático equilibrado. Si los datos confirman el Phase 2b (54,7%), pemvidutide será la opción para pacientes con MASH que quieren menor magnitud de pérdida de peso colateral.
Para 2028, el manejo del paciente con MASH severo probablemente tendrá tres opciones aprobadas con mecanismos complementarios: resmetirom (THR-β), survodutide (GLP-1/glucagón para MASH+obesidad) y pemvidutide (GLP-1/glucagón liver-focused). Mazdutide podría añadirse vía expansión internacional desde China.
El hígado graso pasó de orfan terapéutico a campo competitivo en 24 meses. La estrategia clínica debe ajustarse a esa velocidad.
Este artículo es informativo y no constituye prescripción médica. El diagnóstico de MASLD/MASH y la elección terapéutica requieren valoración médica con hepatólogo o especialista en medicina interna, incluyendo estudios de imagen (FibroScan), paneles serológicos (FIB-4, ELF) y, en casos seleccionados, biopsia hepática. Resmetirom (Rezdiffra) requiere prescripción médica y seguimiento. Retatrutida, survodutide y pemvidutide no están aprobados en ninguna agencia regulatoria en abril de 2026 y no deben usarse fuera de ensayos clínicos autorizados. Semaglutida y tirzepatida están aprobadas para obesidad y diabetes; su uso para MASH es off-label y debe consensuarse con el médico tratante.
- Harrison SA, Bedossa P, Guy CD et al. (2024). A Phase 3, randomized, controlled trial of resmetirom in NASH with liver fibrosis (MAESTRO-NASH). N Engl J Med 390(6):497–509. DOI: 10.1056/NEJMoa2309000.
- Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ et al. (2024). Survodutide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. N Engl J Med 391(4):311–319.
- Sanyal AJ, Kaplan LM, Frías JP et al. (2024). Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med 30(7):2037–2048. DOI: 10.1038/s41591-024-03018-2.
- Alkhouri N, Lazas D, Bays HE et al. (2025). Pemvidutide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: results from the Phase 2b IMPACT trial. Lancet 405(10478):531–543.
- Hartman ML, Sanyal AJ, Loomba R et al. (2024). Effects of survodutide on body weight and metabolic parameters in adults with overweight or obesity: a Phase 2 dose-finding study. Lancet Diabetes Endocrinol 12(3):162–173.
- Ji L, Jiang H, Li Y et al. (2025). Mazdutide for obesity in Chinese adults: a randomised, double-blind, Phase 3 trial (GLORY-2). Lancet Diabetes Endocrinol 13(2):98–108.
- Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V et al. (2023). A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol 79(6):1542–1556.
- Editorial KRECE. Retatrutida: por qué KRECE no la recomienda en 2026. Ancla del subcluster Retatrutida.
- Editorial KRECE. Retatrutida vs Tirzepatida vs Semaglutida: comparativa clínica 2026. Satélite S1 del subcluster.
- Bio peptídico KRECE. Retatrutida, Tirzepatida, Semaglutida — fichas clínicas.