De semaglutida a retatrutida: la curva de eficacia se está aplanando

Hasta 2024, la lógica del desarrollo en obesidad era directa: más receptores activados, más pérdida de peso. Semaglutida, agonista GLP-1 puro, alcanzó ~15 % en STEP 1. Tirzepatida, doble agonista GLP-1 + GIP, llegó a ~21 % en SURMOUNT-1. Retatrutida, triple agonista GLP-1 + GIP + glucagón, topó en ~24-29 % en TRIUMPH-1 a 48 semanas.

El enfoque funcionó tres veces. La pregunta es si funcionará una cuarta. El espacio de receptores incretinos útiles está prácticamente agotado: los principales objetivos del eje glucagón-insulina-saciedad ya están cubiertos por las moléculas de Lilly y Novo. Cualquier ganancia incremental en este eje pasa por afinar selectividad, optimizar farmacocinética o combinar con algo no incretino — no por activar un cuarto receptor mayor.

Por eso 2026 marca un cambio de eje. El frente competitivo se mueve hacia tres barreras distintas: la barrera de la vía (inyección SC vs oral), la barrera de la frecuencia (semanal vs mensual) y la barrera del mecanismo (incretina vs amilina). Y se mueve con dinero serio: Amgen, AbbVie, Roche, Zealand y Pfizer han entrado o reforzado posiciones en los últimos doce meses.

Para entender qué significa esto, conviene revisar primero la evidencia actual de retatrutida en TRIUMPH-4 y la comparativa retatrutida vs tirzepatida vs semaglutida. El techo del que hablamos en este artículo es el techo del que ese cluster ya da cuenta. Para acceso comercial estable, semaglutida sigue siendo la referencia.

Foundayo: una pastilla que cambia el lugar de venta

El 1 de abril de 2026, la FDA aprobó Foundayo (orforglipron) de Eli Lilly como segundo GLP-1 oral del mercado, tras el Wegovy oral de Novo aprobado en diciembre de 2025. La diferencia respecto a semaglutida oral — que exige estómago vacío, ventana ajustada de agua y treinta minutos de espera — es que orforglipron es una molécula pequeña no peptidica que se toma a cualquier hora del día, con o sin comida, sin restricciones de agua.

Los datos pivotales vienen del programa ATTAIN. ATTAIN-1 (n=3.127, sin diabetes, 72 semanas) mostró pérdidas de peso dependientes de dosis de 7,5 % a 11,2 % frente a 2,1 % con placebo, con un 71,8 % de pacientes alcanzando ≥5 % de pérdida en la dosis máxima de 36 mg. ATTAIN-2 en pacientes con diabetes tipo 2 mostró reducciones de 5,1 % a 9,6 % frente a 2,5 % placebo. La etiqueta lleva boxed warning para tumores de células C tiroideas, común en toda la clase.

El número importa, pero no es lo más importante. 11 % de pérdida con una pastilla diaria es claramente inferior al 21 % que hace una inyección semanal de tirzepatida. Lo que cambia con Foundayo no es la cima de eficacia — sigue siendo tirzepatida y, por encima, retatrutida cuando llegue. Lo que cambia es el lugar de la transacción. Una pastilla se vende en farmacia tradicional, sin cadena de frío, sin formación del prescriptor en técnica de inyección, sin la fricción psicológica del pinchazo semanal.

Para LATAM, eso es lo verdaderamente disruptivo. El cuello de botella en obesidad en Paraguay no es la disposición a pagar — los datos de campo confirman que existe demanda real por encima de 100 USD — sino la logística de frío, la habilitación DINAVISA y la alfabetización del prescriptor en inyectables. Una molécula oral de bolsillo barre dos de esas tres barreras y traslada la dispensación al canal farmacia, que ya tiene infraestructura nacional. El precio anunciado en EE.UU. — 25 USD/mes con tarjeta savings, 149 USD/mes pago directo en dosis baja — sugiere además una arquitectura de precios más amigable que la de los inyectables.

MariTide: dosis mensual, curva sin plateau y un giro mecanístico incómodo

MariTide (maridebart cafraglutide, antes AMG 133) es la apuesta de Amgen. Es un conjugado anticuerpo-péptido con vida media larga, diseñado para administración subcutánea mensual o menos frecuente. Los datos Phase 2 a 52 semanas, anunciados en noviembre de 2024 y presentados en ADA 2025, mostraron ~20 % de pérdida de peso media en pacientes con obesidad sin diabetes y ~17 % en pacientes con diabetes tipo 2 + reducción de HbA1c de hasta 2,2 puntos, sin alcanzar plateau a 52 semanas. El programa Phase 3 MARITIME está en marcha, incluyendo el estudio MARITIME-Switch que evalúa el cambio desde GLP-1 semanal a MariTide mensual.

El número del 20 % está dentro del rango de tirzepatida pero por debajo de las expectativas iniciales del mercado. Lo que distingue a MariTide no es la cima de eficacia, sino dos cosas: la frecuencia mensual — y por tanto la adherencia y el coste de oportunidad para el paciente — y la ausencia de plateau de pérdida de peso a 52 semanas, que sugiere mayor durabilidad del efecto.

Aquí viene el detalle que los resúmenes de prensa suelen perder. MariTide no es un doble agonista GLP-1/GIP como tirzepatida. Es agonista GLP-1 + antagonista GIP. Es decir, simultáneamente activa GLP-1 y bloquea GIP. Tirzepatida hace exactamente lo contrario en la rama GIP: la activa.

El problema editorial es elegante. Si tirzepatida pierde ~21 % activando GIP y MariTide pierde ~20 % antagonizando GIP, el mecanismo real de GIP en pérdida de peso humana no está resuelto. Amgen apoya su decisión en genética humana: variantes de pérdida de función del receptor GIP se asocian a menor índice de masa corporal en estudios poblacionales, lo cual sustenta antagonismo. Lilly apoya la suya en farmacología directa. Las dos pueden ser ciertas a la vez: el efecto neto de la modulación GIP depende del contexto temporal, regional cerebral y de qué otras señales metabólicas estén co-activadas. Pero significa que decir «GIP ayuda a perder peso» sin matiz es incorrecto.

Para la conversación con clínico o paciente, el atajo es: la dosis mensual cambia adherencia y modelo comercial; el debate mecanístico se queda para los que diseñan la siguiente generación. Si MARITIME confirma los datos Phase 2 con tolerabilidad gestionable, MariTide será la primera opción para el paciente que rechaza el calendario semanal — un perfil que en LATAM, donde la disciplina semanal de inyectables subóptima, no es minoría.

Si quieres comparar con la base actual del mercado en LATAM, tirzepatida es el referente.

Amilina: tres moléculas que abren la puerta a la combinación

La amilina es una hormona pancreática co-secretada con insulina por las células beta tras la comida. Suprime el apetito, retrasa el vaciado gástrico y, sobre todo, resensibiliza al cerebro a la señal de leptina. Es un mecanismo distinto y ortogonal al eje incretino. La pramlintida ya existe como análogo de amilina aprobado para diabetes desde 2005, pero nunca se ha posicionado como fármaco de obesidad. Lo que cambia en 2025-2026 es que tres moléculas serias entran en escena con datos competitivos.

Eloralintide (Lilly)

Agonista selectivo del receptor de amilina, semanal subcutáneo. La Phase 2 (n=263, 48 semanas) publicada en The Lancet y presentada en ObesityWeek 2025 mostró pérdidas de 9,5 % a 20,1 % según dosis, frente a 0,4 % con placebo. El límite alto coincide con tirzepatida en monoterapia, sobre un eje completamente distinto. Lilly inicia Phase 3 en monoterapia y evalúa la combinación con incretinas. La hipótesis comercial de Lilly es explícita: amilina selectiva sin activar receptor de calcitonina mejoraría tolerabilidad y abriría combinación con tirzepatida sin solapamiento mecanístico.

Petrelintide (Roche / Zealand Pharma)

Análogo de amilina de acción prolongada, semanal subcutáneo. La Phase 2 ZUPREME-1 (n=493, 42 semanas), leida el 5 de marzo de 2026, alcanzó 10,7 % de pérdida de peso media frente a 1,7 % con placebo, con tolerabilidad descrita por la propia Zealand como placebo-like: cero vómitos en la cohorte de máxima eficacia, cero discontinuaciones por adversos. La cifra del 10,7 % defraudó a un sector del mercado — las acciones cayeron tras la lectura — pero el dato relevante no es la cima sino la curva de tolerabilidad. Roche ya ha anticipado que el papel de petrelintide será combinación con su propio incretino interno CT-388, no monoterapia.

ABBV-295 (AbbVie / Gubra)

Agonista dual amilina/calcitonina, semanal subcutáneo, originalmente desarrollado por Gubra como GUB014295 y adquirido por AbbVie. La Phase 1 MAD (n=76, 12-13 semanas) leída el 9 de marzo de 2026 mostró pérdidas de 7,75 % a 9,79 % a dosis semanal, con resultados similares a frecuencia bisemanal y mensual. Todavía es Phase 1. La hipótesis añadida de AbbVie es que la rama de calcitonina podría aportar protección ósea durante la pérdida rápida de peso — un riesgo poco comentado en la generación actual de incretinas, especialmente relevante en mujeres perimenopáusicas.

La amilina importa por dos razones distintas, no una. La primera es tolerabilidad: petrelintide demuestra que se puede alcanzar pérdida de peso de doble dígito con perfil GI casi placebo, algo que ningún GLP-1 ha logrado. La segunda es ortogonalidad: como mecanismo paralelo al eje incretino, suma sin solapar. El futuro próximo no es elegir entre incretina y amilina, sino combinarlas. La pelea será entonces qué combinación — tirzepatida + eloralintide, CT-388 + petrelintide, MariTide + algo, o algo nuevo — ofrece el mejor balance entre 25-30 % de eficacia y tolerabilidad placebo.

Pipeline obesidad 2026: tabla resumen

Caveat metodológico: las cifras de pérdida de peso no son comparables literalmente entre estudios. Las poblaciones, duración del seguimiento (12 a 72 semanas), criterios de inclusión de comorbilidad y modélalo estadístico (efficacy estimand vs treatment-policy) varían. La columna sirve para situar órdenes de magnitud, no para ranking definitivo. Las comparaciones formales exigen ensayos head-to-head, que en su mayoría están por hacerse.