Biogénesis mitocondrial y ejercicio: HIIT, zona 2 y lo que muestra la biopsia

El término biogénesis mitocondrial se usa en divulgación como si apuntara a una sola cosa, fabricar mitocondrias nuevas. El qué es y el mecanismo molecular están en el pilar del concepto; lo que importa aquí, para leer bien la evidencia del entrenamiento, es que la literatura distingue al menos tres dimensiones que no siempre se correlacionan. Confundirlas es la fuente de la mitad de las afirmaciones infladas.

Contenido es la cantidad total de masa mitocondrial en el músculo: se mide por actividad de la citrato sintasa, densidad de volumen en microscopía o abundancia de proteínas de la cadena respiratoria. Aumentar contenido es añadir más fábricas de ATP. Función respiratoria es la eficiencia intrínseca de cada unidad: cuánto oxígeno consume y cuánto ATP sintetiza, medida por respirometría de alta resolución sobre fibras permeabilizadas. Puedes tener más mitocondrias pero peores, o menos pero mejores. Red mitocondrial es cómo se organizan por fusión (MFN1, MFN2, OPA1) y fisión (DRP1, FIS1): determina si pueden compartir contenido, repararse y eliminar fracciones dañadas por mitofagia.

Esta distinción no es pedantería, es operativa: distintos tipos de ejercicio mueven estas variables de forma distinta y a veces en direcciones opuestas. Pensar en biogénesis como una variable única es un error categorial que explica por qué estudios con diseños similares obtienen resultados contradictorios.

El regulador maestro de la biogénesis es PGC-1α, el director de orquesta que coordina el genoma nuclear y el mitocondrial; su cascada completa (NRF1, NRF2, TFAM) está en el pilar. Lo relevante para el entrenamiento es qué lo activa, porque ahí está la clave de por qué unas modalidades funcionan y otras no.

Hay dos sensores principales. La AMPK se activa cuando la célula gasta energía más rápido de la que repone; fosforila a PGC-1α y su señal es proporcional a la intensidad. La CaMKII responde a las oscilaciones de calcio de la contracción y es teóricamente sensible a la duración, por eso se postula como la vía del trabajo prolongado de bajo grado; pero la evidencia es más débil de lo que el eslogan sugiere, con respuestas inconsistentes a intensidades de zona 2. Participa además SIRT1, sensor del ratio NAD+/NADH, que desacetila PGC-1α y liga la biogénesis al estado redox. Los tres convergen sobre PGC-1α, y esa es la razón mecánica de que volumen e intensidad construyan cosas distintas.

Un matiz con consecuencias: Ristow y colaboradores demostraron en 2009 (PNAS) que suplementar dosis altas de vitamina C y E durante el entrenamiento bloquea la activación de PGC-1α y anula la mejora de sensibilidad a la insulina. El pulso oxidativo posterior al ejercicio es la señal que queremos activar; secuestrarlo con antioxidantes exógenos es interferir con la vía. Más antioxidante no es más longevidad.

Toda la teoría anterior se resuelve en un único tribunal: la biopsia muscular humana con respirometría. El trabajo más limpio es Robinson, Konopka y Nair (Cell Metabolism, 2017, Mayo Clinic): 72 participantes jóvenes y mayores, aleatorizados a 12 semanas de HIIT, fuerza o combinado, con biopsia de vasto lateral, respirometría, transcriptómica y proteómica. El resultado crítico: solo el HIIT y el combinado mejoraron la respiración mitocondrial y el VO2max. La fuerza sola mejoró sensibilidad a la insulina y masa magra, pero no la biogénesis, y el HIIT fue el que más revirtió el proteóma asociado a la edad. Un estudio independiente de 2025 (Pengam, Frontiers in Physiology) comparó HIIT frente a continuo moderado: ambos subieron VO2max y citrato sintasa, pero el HIIT mostró efectividad superior en biogénesis y densidad de volumen. En cifras de apoyo, la respiración sube un 22 % ya tras 2 semanas de HIIT en no entrenados y la citrato sintasa un 40-50 % tras 3 semanas de alto volumen.

La evidencia más nueva llega en julio de 2026 y va en la misma dirección desde otro ángulo. Janssens y el grupo de Ámsterdam y Maastricht (Nature Aging, volumen 6, páginas 1482 a 1500) tomaron biopsia de vasto lateral a jóvenes y mayores con distinta forma física y midieron transcriptoma, metaboloma y lipidoma antes y después de una hora de ejercicio submáximo. En los mayores entrenados, la mitad de la firma transcripcional del envejecimiento muscular sencillamente no estaba: los genes de respiración celular como NDUFS1 y COX5A se mantenían a nivel casi juvenil. Y la respuesta molecular al esfuerzo agudo escalaba con la forma física (correlación con los jóvenes de 0,45 en entrenados frente a 0,26 en los más deteriorados). El contraste con la sangre lo desarrollamos en por qué el NAD+ en sangre no baja con la edad: la película está en el tejido, no en el tubo.

Ese trabajo trae además el hallazgo más incómodo de todo el territorio, y conviene leerlo despacio porque contradice el consejo de salud pública más repetido de la década. El grupo de mayores normalmente activos estaba emparejado con los jóvenes en pasos diarios y en actividad de alta intensidad. No eran sedentarios: se movían tanto como un veinteañero. Y sus genes de metabolismo energético declinaron igual. Lo que preservaba el perfil juvenil no era moverse mucho, era haber entrenado de forma estructurada y sostenida, definido en el estudio como al menos tres sesiones planificadas de una hora por semana durante más de un año. Llenar el contador de pasos y estar entrenado no son lo mismo a nivel molecular, y esa distinción no aparece en ninguna recomendación oficial.

Ahora las cautelas, que este estudio se ha contado en redes sin ninguna. Son 47 participantes en total: 11 jóvenes, 16 mayores entrenados, 15 normalmente activos y 5 con deterioro físico. Es un atlas multiómico exploratorio, no un ensayo de intervención como el de Robinson. Los datos fisiológicos de esta cohorte ya se habían publicado en 2021 (Grevendonk, Nature Communications): esto es un reanálisis con ómicas de una cohorte existente. Y la objeción de fondo la declaran los propios autores: la transcriptómica se hizo en tejido completo y no a resolución de célula única, y el grupo entrenado tenía mayor proporción de fibras tipo I. Como las fibras tipo I son más mitocondriales por definición, parte de ese perfil juvenil preservado puede ser composición de fibras y no envejecimiento evitado. La cohorte además es neerlandesa, con actividad basal inusualmente alta, y el propio equipo pide validación en poblaciones más sedentarias.

El hallazgo de Robinson sobre la fuerza merece énfasis porque va contra una línea de marketing que la presenta como rehabilitadora mitocondrial en sí misma. La fuerza es imprescindible (masa muscular, densidad ósea, sensibilidad a la insulina), pero no induce biogénesis comparable: activa más mTORC1 que AMPK. No se sustituyen, se complementan, lo que alinea con la tríada de VO2max, fuerza y masa muscular. Y un condicionante importante: Konopka (Aging Cell, 2019), en un doble ciego con 53 mayores, mostró que la metformina anuló el aumento de VO2max y bloqueó la mejora de respiración del HIIT. En no diabéticos que entrenan, prescribirla por longevidad es contraproducente para justo la adaptación que el ejercicio construye.

En la última década, la fisiología del ejercicio vivió una controversia con dos campos que parecen contradecirse. No se contradicen: miden cosas distintas. Por un lado, Granata y Bishop (Victoria University): un metaanálisis de más de cincuenta estudios no halló asociación entre intensidad y contenido mitocondrial, pero sí con el volumen total. Por otro, MacInnis y Gibala (McMaster): igualando la carga de trabajo, la intensidad marca diferencias, sobre todo en la función y en la señalización (PGC-1α, p53).

¿Quién tiene razón? Ambos, porque miden dimensiones distintas. La síntesis que emergió en 2023-2025 es limpia: el volumen construye contenido; la intensidad construye función. No son sustituibles, son dos ejes de la misma adaptación, y optimizar uno solo es optimizar media foto. El propio Granata lo documentó: la intensidad modula PGC-1α, p53 y respiración pero no los marcadores de contenido, y las adaptaciones revierten rápido cuando el volumen cae.

Aquí entra la pieza que confronta la narrativa dominante: Storoschuk, Gibala y Gurd (Sports Medicine, junio 2025), con título explícito, «Much Ado About Zone 2». Revisa las dos afirmaciones fundacionales del marketing de la zona 2 para población general y concluye que la evidencia no las sostiene: la señal de PGC-1α tras zona 2 es inconsistente y solo aparece con sesiones de 60-90 minutos, no de 30. Para mejorar la capacidad mitocondrial en personas poco activas, la evidencia apoya entrenar deliberadamente por encima de la zona 2. Un apunte de transparencia: Gibala declara equity en Longevity League Ltd., una empresa que prescribe HIIT, y consta en el propio paper; no invalida los argumentos (hay revisión por pares), pero exige lectura crítica.

Los atletas de endurance de élite entrenan 20-30 horas semanales con distribución polarizada 80/20. Ese modelo funciona porque el volumen absoluto es enorme. Extrapolarlo al adulto que entrena 3-5 horas no está justificado: a esos volúmenes, dedicar el 80 % del tiempo a zona 2 es renunciar al estímulo intenso que mueve la aguja. La zona 2 tiene valor real (coste de recuperación bajo, bajo riesgo de lesión, sostenible), lo que la hace el vehículo ideal para acumular volumen; lo que la evidencia no sostiene es que en solitario sea el óptimo para construir mitocondrias con horas limitadas. Así se ve una semana que respeta la literatura humana para el adulto no atleta:

Dos sesiones por encima de la zona 2, donde se fabrica la función; dos de fuerza, imprescindibles para la masa; y la zona 2 dos veces como acumulador de volumen. El detalle de protocolos (4×4, 8×2 y variantes) está en el satélite de entrenamiento del cluster VO2max. Una imagen fija la jerarquía: el endurance rescata el fenotipo progeroide completo en ratones con mutaciones catastróficas del ADN mitocondrial (Safdar, PNAS 2011). No existe fármaco ni suplemento que haga eso; por eso el ejercicio está en la cúspide y todo lo demás optimiza al margen.