Dos décadas de promesa, setecientos veinte millones de dólares y una década de ensayos clínicos después, el resveratrol y el pterostilbeno siguen en los anaqueles como si el arco de su evidencia no se hubiera cerrado. Pero se cerró: el mismo equipo que encendió la mecha en 2011 la apagó en 2016. Esta es la anatomía de cómo un marcador subrogado se confundió con un resultado clínico.
El resveratrol es, probablemente, el compuesto de longevidad más estudiado en humanos de los últimos veinte años. Tiene ensayos clínicos aleatorizados con técnicas de referencia —clamps euglucémicos, biopsias musculares, microarrays, espectroscopía de resonancia magnética—, un trabajo farmacocinético completo con marcador radioactivo, y un intento serio de convertirlo en fármaco por parte de una de las diez primeras farmacéuticas del mundo. El pterostilbeno, su análogo con mejor marketing, tiene muchos menos datos pero los que tiene apuntan en direcciones incómodas para quien lo vende.
Si se leen los estudios en orden cronológico, la historia no es un debate: es una curva que sube hasta 2011 y baja desde entonces. Quien quedó atrapado en la parte alta de esa curva —por convicción, por inversión o por contrato comercial— ha seguido vendiendo como si la parte baja no existiera. Este artículo cuenta la curva entera.
No es una reseña de suplemento. Es un caso de estudio sobre cómo la industria de longevidad confunde un surrogate marker —una activación enzimática in vitro, una mejora en un biomarcador inflamatorio— con un resultado clínico. Resveratrol y pterostilbeno son el ejemplo más limpio que existe. Por eso importan, aunque el veredicto sobre las moléculas en sí sea banal.
El equipo que encendió la mecha la apagó cinco años después
En noviembre de 2011, Silvie Timmers y Patrick Schrauwen publicaron en Cell Metabolism el primer ensayo humano controlado del resveratrol con diseño decente [1]. Once hombres obesos sanos, 150 mg diarios de resVida, treinta días, crossover, doble ciego. Los resultados fueron los que dispararon la fase comercial del compuesto: activación de AMPK en músculo, aumento de SIRT1 y PGC-1α, mejora de la respiración mitocondrial, reducción de glúcidos circulantes, triglicéridos, presión sistólica y marcadores de inflamación crónica, mejora del índice HOMA. Los autores escribieron explícitamente que el resveratrol «mimetiza los efectos de la restricción calórica». Cinco palabras que vendieron suplementos durante diez años.
En diciembre de 2016, el mismo equipo, con la misma dosis, la misma fórmula y el mismo diseño crossover, publicó en Diabetes Care un segundo ensayo. Diecisiete diabéticos tipo 2 bien controlados, 150 mg diarios de resVida, treinta días [2]. El endpoint primario era la sensibilidad a la insulina medida con clamp hiperinsulinémico-euglucémico. El resultado: ni la sensibilidad hepática ni la periférica cambiaron. La grasa intrahepática no se movió. La grasa intramiocelular subió (un marcador asociado a peor sensibilidad a la insulina). La respiración mitocondrial mejoró un 10% aislado, sin traducción a homeostasis de glucosa. La conclusión literal de los autores fue: «nuestros resultados cuestionan el valor generalizado del resveratrol como terapia añadida».
El dato clínico de 2011 era real; sencillamente no era replicable. No era una conspiración de farmacéuticas escondiendo resultados: era el mismo grupo académico, los mismos sujetos holandeses, la misma molécula, la misma dosis, dejando por escrito que se habían equivocado. Ese pivote es la pieza central de todo lo que sigue.
Lectura editorial. La replicación es cara, nadie la financia, y cuando ocurre —y se hace con el mismo equipo y la misma metodología— suele dar la razón a la hipótesis nula. El mercado de suplementos de longevidad se sostiene en la parte del ciclo de evidencia anterior a la replicación. Una vez replicado, el producto sigue en los anaqueles porque ya no hay incentivo para retirarlo.
El descubrimiento original y la narrativa que lo sobrepasó
En 2003, Konrad Howitz, David Sinclair y colaboradores publicaron en Nature un cribado masivo de pequeñas moléculas activadoras de la sirtuina 1 humana [3]. El ganador fue el resveratrol —una estructura de tres grupos hidroxilo presente en la piel de la uva, los cacahuetes y, en particular, el vino tinto—, que activó SIRT1 hasta trece veces en el tubo de ensayo. La narrativa fue inmediata: si la sirtuina 1 es un sensor de restricción calórica conservado desde la levadura al mamífero, y si esta molécula la activa farmacológicamente, tenemos un mimético de la restricción calórica en forma de píldora. Sinclair, en declaraciones posteriores, la describió como «lo más cercano a una molécula milagrosa que se puede encontrar».
Tres años después, Baur, Sinclair y colaboradores publicaron en Nature un estudio en ratones obesos alimentados con dieta alta en grasa. El resveratrol mejoró la supervivencia, la tolerancia a la glucosa y la resistencia en ejercicio [4]. El hype se consolidó. Se fundó Sirtris Pharmaceuticals. La prensa empezó a publicar historias sobre pastillas antienvejecimiento. La uva tinta y el pinot noir se convirtieron, durante una década, en vehículos publicitarios para una hipótesis mecanística.
El problema que nadie quiso ver en 2003
El cribado de Howitz se hizo con un sustrato peptídico sintético unido covalentemente a un fluoróforo (Fluor de Lys, p53-AMC). Este tipo de ensayo es estándar en biología enzimática porque permite medir actividad por fluorescencia en placa. Pero tiene un problema que se conocía en química médica desde antes de 2003: los compuestos lipófilos pueden unirse al fluoróforo, no a la enzima. La señal que se mide es real, pero el mecanismo que se infiere no.
Ese problema metodológico tardó siete años en ser documentado públicamente.
Cuando una farmacéutica competidora demuestra que el mecanismo es ruido de ensayo
En marzo de 2010, Michelle Pacholec y dieciséis coautores de Pfizer Global Research publicaron en el Journal of Biological Chemistry un artículo con un título que no admitía diplomacia: «SRT1720, SRT2183, SRT1460 y resveratrol no son activadores directos de SIRT1» [5]. El equipo de Pfizer había repetido los ensayos enzimáticos de Sinclair usando tres sustratos distintos: péptidos nativos sin fluoróforo, la proteína p53 completa y la acetil-CoA sintetasa 1 endógena. En los tres casos, la activación desapareció.
Empleando resonancia magnética nuclear, resonancia de plasmones superficiales y calorimetría isotérmica, Pacholec y colaboradores demostraron algo más: los compuestos interactúan directamente con el péptido-fluoróforo del ensayo original, no con la enzima. El SRT1720 —el candidato sintético estrella de Sirtris, comprado por GSK dos años antes por 720 millones de dólares— tampoco mejoraba la glucosa plasmática ni la capacidad mitocondrial en ratones alimentados con dieta alta en grasa. Por si quedaba alguna ambigüedad, el paper documentaba actividades off-target múltiples: los compuestos interactúan con receptores, transportadores y canales iónicos que no tienen nada que ver con las sirtuinas.
Un año antes, en 2009, el grupo de Beher en Novartis había publicado un resultado equivalente con una metodología distinta [6]. No eran dos laboratorios académicos independientes; eran dos farmacéuticas competidoras documentando que el mecanismo molecular del producto de Sirtris/GSK era un artefacto del ensayo.
Cuando el desmontaje mecanístico de un compuesto lo firman sus competidores farmacéuticos y no académicos neutrales, el punto de vista industrial es parte del contenido del paper. Pacholec 2010 no es ciencia desinteresada: es Pfizer diciendo a GSK que el programa de sirtuinas no tiene futuro. Pero ser parte interesada no hace la ciencia incorrecta. Hay que leer esos papers con lápiz en la mano, no con reverencia.
La reacción de Sinclair y la salida Dai/Hubbard
El grupo de Sinclair respondió años después con una idea más matizada: las sirtuinas pueden activarse por resveratrol, pero de forma substrate-selective, es decir, solo con ciertos sustratos naturales que comparten características de hidrofobicidad con el fluoróforo TAMRA del ensayo original [7]. La hipótesis es defendible y abrió la puerta al desarrollo de activadores más selectivos. Lo que no resolvió es la pregunta clínica, que es independiente del mecanismo: con la dosis oral que un ser humano puede tomar, ¿se activa algo relevante in vivo?
Esa pregunta tiene respuesta farmacocinética, y la respuesta es que no.
Walle 2004 y el abismo entre el tubo de ensayo y el plasma humano
En diciembre de 2004, Thomas Walle y colaboradores publicaron en Drug Metabolism and Disposition el trabajo farmacocinético que cerró la discusión sobre el vehículo [8]. Administraron a seis voluntarios humanos resveratrol marcado con 14C a dosis de 25 mg por vía oral. Los números fueron estos:
La interpretación de estos números es la parte clínicamente decisiva. El 70% de lo ingerido cruza el enterocito sin problemas. Pero el hígado y el intestino lo sulfatan y glucuronidan de forma tan agresiva que lo que circula por el plasma no es resveratrol: son metabolitos conjugados. Esos metabolitos son, en su mayoría, biológicamente inactivos para las dianas que se reivindicaron originalmente. El paso limitante es la conjugación sulfato en primer paso. Un trabajo posterior del mismo Walle en Annals of the New York Academy of Sciences revisó toda la literatura acumulada hasta 2011 y concluyó lo mismo con más datos: absorción oral en humanos aproximadamente del 75%, biodisponibilidad sistémica considerablemente por debajo del 1% [9].
El gap entre la EC50 in vitro y la Cmax in vivo
Los ensayos enzimáticos que mostraron activación de SIRT1 por resveratrol lo hicieron a concentraciones en el rango micromolar a milimolar. La Cmax de resveratrol libre en plasma humano tras una dosis estándar de suplemento —500 mg, 1 g— apenas araña el rango bajo micromolar, y lo hace durante minutos, no horas. Para alcanzar las concentraciones que activan SIRT1 en el tubo de ensayo se necesitaría una exposición sistémica varios órdenes de magnitud mayor a la que produce una dosis oral. Los cálculos que circulan en la literatura sobre equivalencia en vino —cientos a miles de copas diarias para una dosis comparable a las usadas en ratones— no son un meme: son la consecuencia aritmética de comparar la EC50 enzimática con la Cmax oral.
Coadministrar con grasa multiplica la Cmax del resveratrol varias veces respecto al polvo seco. Eso es real y está en la literatura. Pero multiplicar por cinco una Cmax de un valor muy bajo sigue dejando el compuesto por debajo del rango necesario para reproducir los efectos in vitro. La formulación liposómica y la microionización mejoran los números sin cambiar el veredicto clínico.
Cuanto más limpio el diseño, menos señal aparece
Entre 2011 y 2020 se publicaron en humanos los ensayos clínicos aleatorizados más rigurosos sobre resveratrol en metabolismo y longevidad. La tabla siguiente los compila con los datos esenciales. Interesa leerlos en orden cronológico y prestar atención a tres variables: dosis, duración y el grado de deterioro metabólico de base del sujeto. El patrón es nítido.
| Año | Autor · revista | N | Población | Dosis | Duración | Endpoint | Resultado |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2011 | Timmers · Cell Metab | 11 | Obesos sanos | 150 mg | 30 d | Metabolismo energético | Positivo — AMPK, SIRT1, HOMA, TA |
| 2012 | Yoshino · Cell Metab | 29 | Postmenopáusicas no obesas | 75 mg | 12 sem | Sensibilidad insulina (clamp) | Negativo — sin cambios |
| 2013 | Poulsen · Diabetes | 24 | Obesos con resistencia insulínica | 1 500 mg | 4 sem | Sensibilidad insulina (clamp) | Negativo — sin cambios |
| 2016 | Thazhath · Am J Clin Nutr | 14 | DM2 dieta-controlada | 1 000 mg | 5 sem | GLP-1, HbA1c, glucemia | Negativo — sin cambios |
| 2016 | Timmers · Diabetes Care | 17 | DM2 bien controlada | 150 mg | 30 d | Sensibilidad insulina (clamp) | Negativo — el mismo equipo no replica |
| 2020 | van der Made · Am J Clin Nutr | ~40 | Sobrepeso 40-70 a | 150 mg | 6 meses | Sensibilidad insulina (Matsuda) | Negativo — el más largo publicado |
Cuatro observaciones sobre la tabla. Primera: los seis estudios son de los grupos más sólidos en la literatura metabólica europea y estadounidense (Maastricht, Aarhus, Washington University St. Louis, Adelaide). No son papers marginales. Segunda: cinco de los seis son negativos, y el sexto positivo es el de N más pequeño y duración más corta. Tercera: cuando se extiende la exposición a seis meses (van der Made 2020), la señal desaparece por completo. Cuarta: cuando se sube la dosis a 1 000 o 1 500 mg, la señal tampoco aparece: el problema no es de dosis insuficiente, es de molécula que no llega.
En pacientes con diabetes más severa o descompensada existen algunos ensayos pequeños con resultados positivos en glucemia en ayunas y HbA1c, que aparecen en los metaanálisis como una señal modesta (del orden de 0,1-0,3% de HbA1c) en el subgrupo de diabéticos tipo 2. La magnitud es clínicamente irrelevante cuando se compara con metformina, SGLT2 o GLP-1. Y la heterogeneidad entre estudios es alta.
El argumento estándar de quienes defienden el compuesto —»funciona pero hay que dar dosis más altas, con mejor formulación, más tiempo»— fue exactamente lo que la industria intentó entre 2008 y 2013 con SRT501. Lo que acabó no fue un gran ensayo confirmatorio: fueron cinco casos de nefropatía en un ensayo fase 2. El cierre de esa puerta no es solo de eficacia: es de seguridad.
La saga industrial que debería haber cerrado el caso
En abril de 2008, GlaxoSmithKline compró Sirtris Pharmaceuticals —fundada por David Sinclair y Christoph Westphal— por 720 millones de dólares [10]. El precio, 22,50 dólares por acción, representaba un sobreprecio significativo sobre la cotización de Sirtris en bolsa. La apuesta de GSK era doble: avanzar el resveratrol microionizado (SRT501) hacia indicaciones clínicas y, sobre todo, desarrollar los activadores sintéticos de segunda generación (SRT1720, SRT2104, SRT2379), más potentes y patentables que el resveratrol.
El programa SRT501 en mieloma múltiple era el intento más ambicioso. Veinticuatro pacientes recibieron 5 g diarios de resveratrol microionizado con o sin bortezomib, en un ensayo fase 2 [11]. En mayo de 2010, GSK suspendió el estudio después de que cinco pacientes desarrollaran nefropatía por cilindros, una complicación renal que puede tener relación tanto con la enfermedad de base como con la deshidratación por efectos gastrointestinales del fármaco (náuseas, vómitos, diarrea). Popat y colaboradores documentaron la historia del estudio en el British Journal of Haematology con una frase que es una lápida editorial: «perfil de seguridad inaceptable y eficacia mínima».
En diciembre de 2010, GSK anunció oficialmente el fin del desarrollo clínico de SRT501. La razón declarada a la prensa combinó tres argumentos: eficacia mínima, potencial de exacerbar complicaciones renales en esta población y —dato revelador que pocas noticias destacaron— el compuesto no era patentable. El propio CEO de Sirtris, George Vlasuk, declaró al New York Times que «el resveratrol ya no es tan importante». En agosto de ese mismo 2010 había estallado un episodio grotesco: Westphal y Michelle Dipp, cofundadores de Sirtris, se habían implicado en una organización sin ánimo de lucro llamada Healthy Lifespan Institute que vendía SRT501 como suplemento online, mientras seguían siendo empleados de GSK. Cuando salió a la luz, GSK les obligó a dimitir de dicha organización.
En 2013, GSK cerró Sirtris como entidad separada e integró los programas restantes en su I+D general. SRT2104 y SRT2379 siguieron en ensayos clínicos en indicaciones como psoriasis y enfermedad cardiovascular, sin resultados que justifiquen comercialización. La apuesta de 720 millones de dólares se saldó sin un solo fármaco aprobado.
Cuando un programa de fármaco se cancela por «no patentable» después de una adquisición de 720 millones, lo que revela es que la inversión nunca fue sobre el resveratrol: fue sobre convertir el resveratrol en un análogo patentable. Que la adquisición ocurriera siete años después del paper de Nature de Howitz y con el auge mediático de Sinclair dice mucho sobre cómo se forman los precios en farma y muy poco sobre la molécula.
Biodisponibilidad mejor, estructura similar, dato humano preocupante
El pterostilbeno es un análogo natural del resveratrol presente en los arándanos y algunas uvas. La diferencia estructural es simple y funcional: dos de los tres grupos hidroxilo del resveratrol están sustituidos por grupos metoxilo en el pterostilbeno. Esa sustitución lo hace más lipófilo, más estable frente a la conjugación y más potente como agonista del receptor nuclear PPARα, que regula el metabolismo lipídico [12].
Los datos de biodisponibilidad que se citan habitualmente —»80% frente al 20% del resveratrol»— provienen del trabajo de Kapetanovic en ratas [13]. Extrapolar esos números a humanos es incorrecto. En humanos, los datos farmacocinéticos directos sobre pterostilbeno son muy limitados. Lo que sí hay es un perfil de absorción presuntamente mejor que el del resveratrol por su mayor lipofilicidad y menor conjugación en primer paso, pero sin los números clínicos que tiene Walle 2004 para el resveratrol.
El único ensayo humano relevante y su dato incómodo
En 2013, Daniel Riche y colaboradores publicaron un estudio de seguridad con pterostilbeno en el Journal of Toxicology y, un año después, los datos de eficacia metabólica del mismo ensayo en Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine [14][15]. Ochenta sujetos hipercolesterolémicos, cuatro grupos, seis a ocho semanas:
| Grupo | Dosis (2×/día) | LDL-C (cambio) | Presión sistólica | Presión diastólica |
|---|---|---|---|---|
| Placebo | — | Referencia | Referencia | Referencia |
| Pterostilbeno baja | 50 mg | ↑ +17,1 mg/dL (p = 0,001) | Sin cambio | Sin cambio |
| Pterostilbeno alta | 125 mg | ↑ +17,1 mg/dL (p = 0,001) | ↓ −7,8 mmHg (p < 0,01) | ↓ −7,3 mmHg (p < 0,001) |
| Pterostilbeno + extracto uva | 50 + 100 mg | Sin cambio (p = 0,47) | — | — |
El hallazgo de bajada tensional es interesante. El hallazgo de subida de LDL de +17 mg/dL con monoterapia es clínicamente incómodo. Se atenuó cuando se combinó con extracto de uva, posiblemente por la carga polifenólica total. Pero en monoterapia —que es como se vende el pterostilbeno comercial— el perfil lipídico se mueve en la dirección que empeora el riesgo cardiovascular a largo plazo. Un comentario posterior en Clinical Nutrition subrayó además que el producto comercial Basis (Elysium Health, combinación de nicotinamida ribósido y pterostilbeno) reprodujo un aumento dosis-dependiente de colesterol total conducido enteramente por el LDL [16].
El pterostilbeno no tiene un portfolio clínico equivalente al del resveratrol. Tiene un ECA robusto (Riche 2013/2014) y un puñado de trabajos en combinaciones. La historia narrativa de «resveratrol pero mejor» no se sostiene sobre ensayos comparativos directos: se sostiene sobre datos en roedores y una extrapolación de farmacocinética. Desde un criterio de evidencia clínica, pterostilbeno está una categoría de rigor por debajo del resveratrol, no por encima.
Por qué el producto sigue en los anaqueles
Si la evidencia se cerró en 2016 y SRT501 murió en 2013, ¿por qué el resveratrol y el pterostilbeno siguen vendiéndose como compuestos de longevidad en casi todas las tiendas online de suplementación? Hay tres respuestas complementarias y ninguna apela a ciencia nueva.
La primera. El circuito de divulgación de longevidad sigue operando con publicaciones de la primera mitad del ciclo de evidencia. Un podcast o un bestseller cita Baur 2006 y Timmers 2011 sin mencionar Pacholec 2010 ni Timmers 2016. Los espectadores asumen que los datos que les llegan son la literatura completa. No lo son.
La segunda. El resveratrol no es patentable (fue precisamente lo que mató a SRT501). Eso significa que ninguna farmacéutica tiene incentivo económico para financiar el ensayo confirmatorio grande que cerraría el caso públicamente. No lo hay, no lo habrá, y el consumidor no tiene por qué saber que no lo habrá.
La tercera. La industria del suplemento opera bajo estándares regulatorios distintos a la farmacéutica. Un suplemento no tiene que demostrar eficacia para comercializarse; solo seguridad. La etiqueta puede hacer structure-function claims («apoya la salud cardiovascular») sin tener que respaldarlas con ECA de outcomes duros. El resveratrol cumple esa barrera con facilidad: hay algunos datos mecanísticos, algunos ensayos pequeños positivos en marcadores subrogados y un perfil de seguridad razonable a dosis bajas. Con eso basta para mantener el canal comercial.
Este artículo no pretende cambiar esa dinámica. Sí pretende que quien venga a KRECE a informarse salga con la curva completa.
Dónde gastar la energía de longevidad
La pregunta que deja la historia del resveratrol es operativa: si lo que se quería era mimetizar la restricción calórica, activar AMPK y mejorar la función mitocondrial, ¿dónde están los datos en humanos que sí mueven esos endpoints? La respuesta es aburrida pero sólida.
El ejercicio aeróbico estructurado eleva el VO2max, mejora la biogénesis mitocondrial, activa AMPK de forma repetible en ensayos humanos controlados y reduce la mortalidad por todas las causas con tamaños de efecto que ningún suplemento ha replicado. El entrenamiento de fuerza moviliza la composición corporal y la sensibilidad a la insulina con datos consistentes y efecto dosis. El ayuno intermitente y la restricción calórica real —no su «mimético»— tienen los datos mecanísticos y clínicos sobre flexibilidad metabólica que se le atribuían al resveratrol. La rapamicina tiene evidencia preclínica más robusta en extensión de lifespan y un ensayo en humanos (PEARL) que, aunque limitado, está mejor calibrado que cualquier ensayo comparable con resveratrol [17]. Los péptidos mitocondriales (MOTS-c, SS-31, humanina) ocupan el espacio científico que el resveratrol abandonó, con la diferencia de que su evidencia humana está abiertamente declarada como experimental en lugar de vendida como consolidada —la visión realista de los péptidos en longevidad lo detalla.
Quien gasta cincuenta dólares al mes en resveratrol y no entrena, no gestiona el sueño y no controla la ingesta calórica está pagando por un placebo caro que puede empeorar su perfil lipídico si en realidad compró pterostilbeno. El resveratrol alimentario —dos copas de vino tinto, cuatro puñados de arándanos, ración normal de cacahuetes— es gastronómico, tiene sentido dentro de un patrón tipo mediterráneo y no pretende ser una intervención farmacológica. Esa es la única forma razonable de relacionarse con esta familia de moléculas hoy.
El arco editorial del resveratrol está cerrado. La biodisponibilidad es el muro que nadie ha sorteado. Y el pterostilbeno no es el resveratrol mejorado: es el mismo caso con menos datos y una alerta lipídica.
Este artículo tiene fines educativos y de análisis científico. No constituye consejo médico, diagnóstico ni tratamiento. La posición KRECE se basa en la literatura disponible a fecha de publicación. Cualquier decisión de suplementación, especialmente en contexto de riesgo cardiovascular o metabólico, debe supervisarse por un profesional cualificado que conozca el historial clínico completo.
- Timmers S, Konings E, Bilet L, et al. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans. Cell Metab. 2011;14(5):612-622. PMID: 22055504. Landmark positivo que disparó la fase comercial.
- Timmers S, de Ligt M, Phielix E, et al. Resveratrol as add-on therapy in subjects with well-controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2016;39(12):2211-2217. PMID: 27852684. El mismo equipo no replica.
- Howitz KT, Bitterman KJ, Cohen HY, et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature. 2003;425(6954):191-196.
- Baur JA, Pearson KJ, Price NL, et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature. 2006;444(7117):337-342.
- Pacholec M, Bleasdale JE, Chrunyk B, et al. SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. J Biol Chem. 2010;285(11):8340-8351. PMID: 20061378. Pfizer desmonta el mecanismo.
- Beher D, Wu J, Cumine S, et al. Resveratrol is not a direct activator of SIRT1 enzyme activity. Chem Biol Drug Des. 2009;74(6):619-624.
- Hubbard BP, Gomes AP, Dai H, et al. Evidence for a common mechanism of SIRT1 regulation by allosteric activators. Science. 2013;339(6124):1216-1219.
- Walle T, Hsieh F, DeLegge MH, Oatis JE Jr, Walle UK. High absorption but very low bioavailability of oral resveratrol in humans. Drug Metab Dispos. 2004;32(12):1377-1382. PMID: 15333514. El trabajo farmacocinético definitivo.
- Walle T. Bioavailability of resveratrol. Ann N Y Acad Sci. 2011;1215:9-15.
- Yoshino J, Conte C, Fontana L, et al. Resveratrol supplementation does not improve metabolic function in nonobese women with normal glucose tolerance. Cell Metab. 2012;16(5):658-664. PMID: 23102619.
- Poulsen MM, Vestergaard PF, Clasen BF, et al. High-dose resveratrol supplementation in obese men: an investigator-initiated, randomized, placebo-controlled clinical trial of substrate metabolism, insulin sensitivity, and body composition. Diabetes. 2013;62(4):1186-1195. PMID: 23193181.
- Thazhath SS, Wu T, Bound MJ, et al. Administration of resveratrol for 5 wk has no effect on glucagon-like peptide 1 secretion, gastric emptying, or glycemic control in type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2016;103(1):66-70. PMID: 26607942.
- van der Made SM, Plat J, Mensink RP. Resveratrol does not influence metabolic risk markers related to cardiovascular health in overweight and slightly obese subjects: a randomized, placebo-controlled crossover trial. Am J Clin Nutr. 2020;112(4):1029-1037. PMC7528554.
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