Oxitocina y autismo

La idea tiene una lógica que se entiende en una frase. La oxitocina participa en el comportamiento social de los mamíferos, y el autismo se define clínicamente, entre otras cosas, por diferencias en la interacción social. Si una molécula modula lo primero, quizá modificara lo segundo. Es una hipótesis razonable y así se formuló, del mismo modo que lo fue en su día la de otros moduladores de la plasticidad como el BDNF.

El contexto la hacía además urgente. Como resumía el editorial que acompañó al ensayo principal, las intervenciones farmacológicas disponibles se limitan a tratar síntomas concretos y no actúan sobre las dificultades sociales, mientras que los apoyos conductuales sí han mejorado resultados sociales y educativos en algunas personas. Ese hueco explica la atención que despertó la oxitocina.

Conviene decir con claridad qué se estaba probando y qué no. Ningún ensayo de los que vamos a ver intentaba eliminar el autismo ni pretendía que fuera algo a corregir. Todos median cambios en escalas concretas de interacción social durante un periodo determinado. Esa distinción no es cosmética: es lo que separa una pregunta científica legítima de un discurso que muchas familias autistas rechazan con razón.

Y hay una tercera pieza en el origen: la vía nasal. Toda esta literatura depende de que un péptido administrado por la nariz alcance el cerebro, un asunto que tratamos en el pilar y al hablar de las vías de administración de péptidos. Que algo llegue es condición necesaria; no es en absoluto suficiente, y estos ensayos son la mejor demostración de esa diferencia.

Entre 2010 y 2020 se acumularon numerosos estudios de tamaño reducido, muchos de dosis única, algunos de unas semanas, con resultados llamativos sobre contacto visual, reconocimiento de emociones o respuesta social. Casi todos tenían entre quince y treinta y pocos participantes.

Uno de ellos es especialmente informativo para lo que viene después. En 2015, un grupo australiano publicó un ensayo cruzado con 31 niños que recibieron 12 UI de oxitocina por la mañana y por la noche durante cinco semanas por brazo, con cuatro semanas de lavado. Frente a placebo, la oxitocina produjo mejoras significativas en el desenlace principal, que era la respuesta social valorada por el cuidador.

Ese trabajo hizo exactamente lo que debía hacer: generar una hipótesis lo bastante sólida como para justificar un ensayo grande. El problema nunca fueron los estudios pequeños. El problema fue tratarlos como conclusión en lugar de como punto de partida, y prescribir sobre esa base durante años.

Hay además un detalle de aquel ensayo de 2015 que conviene retener para la sección de riesgos: los efectos adversos más frecuentes notificados fueron sed, aumento de la orina y estreñimiento. No es una lista aleatoria. Es la firma clínica de la actividad antidiurética que la oxitocina hereda de su parecido con la vasopresina, y que desarrollamos en el pilar.

SOARS-B se publicó en el New England Journal of Medicine en octubre de 2021 y fue financiado por el instituto público estadounidense de salud infantil. El diseño era el que había que hacer: 290 participantes de 3 a 17 años, aleatorización uno a uno, doble ciego, controlado con placebo, veinticuatro semanas de tratamiento y una dosis diana de 48 UI diarias por vía intranasal.

El desenlace principal fue una subescala modificada de retraimiento social de un instrumento estandarizado, con la Social Responsiveness Scale entre las medidas secundarias. Tras las exclusiones, el análisis incluyó 277 participantes. Es, con diferencia, el ensayo mejor dotado que se ha hecho nunca con esta molécula en esta población.

El resultado fue plano. Sin diferencias significativas entre grupos en el cambio de mínimos cuadrados respecto al inicio, ni en las medidas de función social ni en las cognitivas, a lo largo de las veinticuatro semanas. Los grupos de oxitocina y placebo mostraron cambios prácticamente idénticos en todos los desenlaces principales y secundarios.

Y lo que cierra la puerta con más fuerza es lo que no encontraron al buscar donde suele buscarse un rescate. No hubo efecto en ningún subgrupo analizado, incluidos los estratificados por edad y por fluidez verbal, y los análisis de sensibilidad no alteraron los resultados. Cuando un ensayo bien diseñado sale plano y además resiste el troceo por subgrupos, la lectura honesta es directa.

Un año después, en 2023, se publicó en Molecular Psychiatry el segundo ensayo grande, esta vez australiano y centrado en menores más pequeños. Ochenta y siete niños de 3 a 12 años, cuarenta y cinco con oxitocina y cuarenta y dos con placebo, a 16 UI por la mañana y por la noche, es decir 32 UI diarias durante doce semanas.

Pero lo interesante de este ensayo no es su tamaño: es un detalle de diseño que lo distingue de casi todo lo anterior. Antes de aleatorizar, incluyeron una fase de placebo de tres semanas para todos los participantes. La idea es identificar y lavar la respuesta al placebo antes de empezar a medir el fármaco.

El resultado principal fue negativo: sin efecto del tratamiento a lo largo del tiempo sobre la escala de respuesta social valorada por el cuidador, con una P de 0,686, que es tan plano como se puede estar. Tampoco hubo beneficio en la impresión clínica global valorada por el clínico ni en ninguna medida secundaria.

Y aquí llega la frase que hace que este ensayo valga por dos. Los autores dejan escrito que los efectos placebo en la fase previa fueron evidentes y que hubo soporte para el lavado de esa respuesta placebo en la fase aleatorizada. Traducido: cuando mides antes de empezar, ves que una parte considerable de la mejora que las familias observan aparece igual sin fármaco. Eso no es un fallo del estudio: es probablemente la explicación de una década de resultados pequeños y positivos.

Este es el argumento que más nos convence y el que menos se cuenta. El ensayo pequeño positivo de 2015 y el ensayo grande negativo de 2023 los firma el mismo investigador principal, con el mismo instrumento de medida como desenlace principal y en la misma población de niños pequeños.

La diferencia no está en las personas, ni en la molécula, ni en la escala. Está en el diseño: más participantes, grupos paralelos en lugar de cruzado, y una fase de placebo previa. Cambia el método y el resultado se da la vuelta.

Eso es lo contrario de una controversia. Cuando dos laboratorios rivales obtienen resultados opuestos, siempre queda la sospecha de que hay algo distinto entre ellos. Cuando el mismo equipo obtiene el resultado opuesto al mejorar su propio diseño, el mensaje es mucho más limpio, y además dice bastante a favor de ese equipo, que publicó el negativo con la misma diligencia que el positivo.

Es el mismo patrón que hemos visto con el eje del apetito y, en el pilar, con el hallazgo de la confianza de 2005, replicado sin éxito en 2020 por parte de sus propios autores. Dos áreas distintas de la misma molécula, la misma secuencia: estudio pequeño llamativo, expectativa social enorme, ensayo grande plano. Cuando un patrón se repite así, deja de ser mala suerte y pasa a ser información sobre el método.

Ser honesto obliga a contar también lo que no está cerrado, y en el ensayo australiano hay una señal. Los autores encontraron una interacción significativa con la edad, con una P de 0,028: en los niños de 3 a 5 años apareció alguna indicación de efecto en la escala de respuesta social valorada por el cuidador.

Ahora la letra pequeña, que es decisiva. Ese mismo subgrupo no mostró beneficio en la impresión clínica global valorada por el clínico, ni en ninguna medida secundaria. Es decir: los cuidadores percibieron algo y el clínico, que no vive con el niño y no tiene depositada la misma esperanza, no lo vio.

Eso no significa que los cuidadores se equivoquen ni que su percepción no importe. Significa que una medida valorada por quien ha invertido meses de esperanza en un tratamiento es, metodológicamente, la más vulnerable al efecto placebo de todas las que se recogieron. Y este ensayo, precisamente, había demostrado en su fase previa que ese efecto era evidente.

La lectura correcta, y es la que hacen los propios autores, es que esto justifica otro ensayo en niños más pequeños, no una prescripción. Un análisis de subgrupo positivo dentro de un ensayo negativo es una hipótesis para el siguiente estudio. Es la misma disciplina que aplicamos a cualquier subgrupo, incluido el que sí nos gustó en la pieza del multivitamínico.

El editorial que acompañó a SOARS-B se tituló, con precisión, que la oxitocina para el autismo estaba tocada pero no fuera de combate. No era optimismo de cortesía: apuntaba a una posibilidad concreta que sigue abierta y que conviene entender.

La hipótesis es que la oxitocina no funcione en todo el mundo, pero sí en un subgrupo definido por alguna característica biológica. Si existiera una manera de identificar de antemano a quién responde, un ensayo en esa población seleccionada podría salir positivo aunque el ensayo general salga plano. Es la lógica de la medicina de precisión aplicada a un fracaso.

El problema es que ese biomarcador no existe hoy. Se ha buscado en concentraciones periféricas de oxitocina en sangre y saliva y en variantes del gen del receptor, y los resultados llevan más de dos décadas siendo inconsistentes. Sin un marcador validado, seleccionar el subgrupo es imposible, y sin selección la pregunta no se puede volver a plantear en mejores condiciones.

Hay además un problema de fondo que afecta a toda la molécula y que no es exclusivo del autismo: la relación entre dosis, afinidad y efecto de la oxitocina intranasal en el cerebro humano sigue sin estar bien caracterizada. Cuando no sabes qué concentración alcanzas en la diana, tampoco sabes si un ensayo negativo refuta la hipótesis o simplemente probó mal la dosis.

Aquí es donde esta historia deja de ser un asunto de metodología y pasa a ser un asunto de mercado. Un ensayo negativo bien hecho debería reducir el uso de lo que ha resultado no funcionar. En la práctica, eso no es lo que suele ocurrir cuando ya hay expectativa instalada y producto disponible.

Los motivos son comprensibles y ninguno es culpa de las familias. La mejora clínica en un niño en desarrollo ocurre de todas formas, y es imposible desde dentro atribuirla al fármaco o al tiempo. El producto es barato comparado con muchas terapias y se consigue con la misma facilidad que cualquier otro compuesto del mercado gris de péptidos. Y sobre todo, nadie comunica los resultados negativos con la mitad de energía con la que se comunicaron los positivos.

Ese desequilibrio de difusión es estructural. El estudio positivo de 31 niños generó titulares en todo el mundo; el ensayo plano de 290 participantes se comentó en revistas profesionales. Es un patrón que se repite en cada campo y que hemos descrito al hablar de los péptidos etiquetados para uso en investigación: el hallazgo prometedor viaja, la refutación se queda en casa.

Por eso publicamos esta pieza en lugar de dejar el asunto en una sección del pilar. Un resultado negativo solo es útil si alguien lo cuenta, y una familia que busca en español lo que existe hoy encuentra sobre todo el eco de los estudios pequeños de hace diez años.

La situación regulatoria española es más restrictiva de lo que la mayoría imagina y conviene tenerla clara antes de nada. La oxitocina está autorizada como medicamento de uso hospitalario sujeto a prescripción médica, con tres indicaciones, todas obstétricas, y su ficha técnica exige administración en medio hospitalario y bajo control médico.

No existe ninguna presentación intranasal de oxitocina en el arsenal español para estas indicaciones, ni existe presentación alguna de venta libre. Es decir: el producto que se usó en los ensayos no se puede obtener en una farmacia española para este uso. El detalle completo está en el pilar de la molécula y en nuestra revisión del marco legal de los péptidos en España.

Lo que sí circula es material de mercado gris: espray nasal vendido como suplemento y vial liofilizado de proveedores de péptidos. Ninguno de los dos es equivalente al producto de los ensayos, que era una formulación farmacéutica de dosis conocida. En el muestreo de compras por internet que documentamos, la oxitocina apareció entre los péptidos con peor pureza del análisis.

Si alguien está considerando esto para un menor, la conversación correcta es con su neuropediatra o su equipo de salud mental infantil, no con una web. Esta pieza no es una recomendación clínica sobre ningún niño concreto y no puede serlo: es una auditoría de la evidencia disponible sobre una molécula.

El riesgo de fondo es el mismo que describimos en el pilar y nace de la estructura de la molécula: la oxitocina se parece a la vasopresina en siete de sus nueve aminoácidos y, a dosis suficientes, tiene actividad antidiurética. Puede provocar retención de agua e hiponatremia, con un cuadro que en su forma grave llega a convulsiones.

Que ese riesgo es real en esta población no es una deducción teórica: aparece en los datos. En el ensayo cruzado de 2015 con 31 niños, los efectos adversos más frecuentes notificados fueron sed, orina y estreñimiento, que es exactamente el patrón que uno esperaría de un efecto antidiurético parcial. Es un aviso que estaba a la vista desde el principio.

Y hay un agravante pediátrico. Un menor tiene menos volumen corporal, menos capacidad de expresar síntomas precoces y menos autonomía para regular su ingesta de líquidos. La misma alteración del sodio que en un adulto produce malestar puede ser mucho más seria en un niño, y detectarla precozmente requiere analítica que nadie hace en un uso doméstico.

Hay que decir también lo favorable, porque es cierto y es relevante. En el ensayo australiano de 2023 la oxitocina fue bien tolerada y, de hecho, se notificaron más efectos adversos en el grupo placebo que en el de tratamiento. Pero eso se midió con producto farmacéutico, dosis controlada y supervisión de un comité de seguridad, tres cosas que no acompañan a un frasco comprado por internet y cuyo contenido real nadie ha verificado, como explicamos al desmontar los certificados de análisis del mercado gris.