Afinidad, potencia y eficacia

Afinidad, potencia y eficacia parecen sinónimos en lenguaje coloquial y no lo son en farmacología. La distinción está perfectamente establecida en cualquier manual, y aun así es la fuente más recurrente de error en prescripción, en marketing farmacéutico y en debate público. Cuando alguien dice que un fármaco es muy fuerte, no está distinguiendo si lo dice porque hace más efecto, porque hace falta menos cantidad para el mismo efecto, o porque se une más rápido al receptor. Son tres frases distintas que esconden tres conceptos distintos.

La forma más rápida de fijar la diferencia: la afinidad mide si el fármaco se une al receptor, y es una propiedad del enlace; la eficacia intrínseca mide qué hace ese enlace una vez establecido, y es una propiedad del complejo activado; la potencia mide cuánta cantidad hace falta para un efecto dado, y depende a la vez de la afinidad, de la eficacia y de la farmacocinética. Un fármaco puede tener afinidad altísima y eficacia cero, y eso describe a cualquier antagonista neutro. Puede tener afinidad modesta y eficacia máxima. Y puede ser más potente que otro con idéntica eficacia.

El caso más letal y mejor documentado es el del fentanilo. El fentanilo es entre 50 y 100 veces más potente que la morfina: basta una dosis en miligramos entre cincuenta y cien veces menor para la misma analgesia, y el carfentanilo, de uso veterinario en grandes mamíferos, llega a unas diez mil veces la potencia de la morfina. Pero el techo de eficacia analgésica es comparable entre los tres, porque todos saturan el receptor mu. El fentanilo no es más eficaz, es radicalmente más potente, y dosificarlo con la lógica de miligramos de la morfina mata: la dosis eufórica está a un solo orden de magnitud de la que produce depresión respiratoria.

Para el lector del catálogo hay tres lecturas inmediatas. Cuando un fabricante dice que un péptido nuevo es más potente, eso no significa más eficaz ni más seguro, solo que hace falta menos cantidad, lo que puede ser bueno o traer una ventana más estrecha. Cuando se compara la pérdida de peso de semaglutida, tirzepatida y retatrutida, no se compara eficacia sobre un receptor sino sobre un sistema con varios. Y cuando un prospecto marca una dosis máxima, esa cifra sale de la curva dosis-respuesta: pasarse no es más eficaz, es más tóxico sin más beneficio.

La afinidad cuantifica la tendencia de un ligando a unirse a su receptor y quedarse unido. Es una propiedad puramente bioquímica, independiente de lo que el receptor haga después. Formalmente, se define como la inversa de la constante de disociación del complejo en equilibrio: cuanto más estable es el enlace, menos concentración hace falta para mantener ocupada una fracción dada de receptores.

La métrica es la constante de disociación, la Kd, que es la concentración de ligando a la que el 50 % de los receptores están ocupados en equilibrio. Cuanto menor es la Kd, mayor la afinidad: un ligando con Kd de 1 nanomolar se une unas mil veces más fuerte que uno de 1 micromolar. Su prima, la Ki o constante de inhibición, es el equivalente para ensayos de competición, donde se mide cuánta concentración desplaza a la mitad un trazador de referencia; en la práctica, Kd y Ki suelen reportarse indistintamente como medidas de afinidad.

El punto que más se olvida: una afinidad espectacular no garantiza ningún efecto biológico. Un antagonista neutro puede unirse con enorme fuerza y no producir nada, porque la afinidad solo mide la tenacidad del enlace, no lo que el receptor hace al unirse. Eso es lo que permite que un mismo receptor tenga agonistas, agonistas parciales, antagonistas y agonistas inversos, todos con afinidades parecidas y efectos opuestos, como desarrolla la pieza de agonistas y antagonistas.

La consecuencia clínica se ve en la naloxona. La morfina, agonista, y la naloxona, antagonista, tienen ambas alta afinidad por el receptor mu, con Kd del mismo orden. Lo que las separa es la eficacia: la morfina activa el receptor y la naloxona lo ocupa sin activar nada. La naloxona revierte una sobredosis no por ser más fuerte, sino porque compite con afinidad equivalente y desplaza al opioide sin producir efecto.

La eficacia mide qué hace el receptor cuando el ligando está unido. Es la propiedad funcional que define el carácter del fármaco: agonista, agonista parcial, antagonista o agonista inverso. En términos operativos, es la respuesta máxima que el fármaco alcanza cuando ocupa el 100 % de los receptores, comparada con la de un ligando de referencia, normalmente el agonista natural.

Esa respuesta máxima tiene nombre: Emax. Por convención, la eficacia se ordena en una escala donde el agonista completo vale 1 (reproduce la respuesta máxima del ligando endógeno), el agonista parcial queda entre 0 y 1 (respuesta submáxima aunque sature), el antagonista neutro vale 0 (ocupa sin generar respuesta) y el agonista inverso queda por debajo de cero (reduce la actividad basal del receptor). Los superagonistas superan el 1, produciendo más respuesta que el propio ligando natural, algo raro y relevante en los agonistas duales de incretinas.

La idea que ata toda la sección: afinidad y eficacia son variables independientes. Una mide si el fármaco se une; la otra, qué pasa al unirse. Un fármaco de afinidad media puede tener eficacia máxima, y uno de afinidad altísima puede tener eficacia nula. Esta independencia es lo que hace posible la farmacología de receptores tal como la conocemos, y es también el origen de una complicación real: la reserva de receptores. En muchos tejidos hay más receptores de los necesarios para la respuesta máxima, de modo que un agonista puede producir el efecto máximo ocupando solo una fracción, lo que desacopla la curva de ocupación de la de respuesta.

La potencia mide cuánta cantidad de fármaco hace falta para producir un efecto determinado. A diferencia de la afinidad y la eficacia, no es una propiedad intrínseca del enlace: depende de la afinidad, de la eficacia y de factores farmacocinéticos como la absorción y la eliminación. Es lo que se observa en la curva dosis-respuesta.

La métrica de la potencia para un agonista es la EC50, la concentración efectiva 50: la concentración que produce la mitad del efecto máximo de ese propio fármaco. Cuanto menor es la EC50, más potente es, porque hace falta menos cantidad. Para un inhibidor o antagonista, el equivalente es la IC50, la concentración inhibitoria 50, que produce la mitad de la inhibición máxima. Son las dos cifras que el buscador ve más: media pieza de las consultas que llegan aquí preguntan literalmente qué es la EC50.

El error a evitar es tratar la potencia como si fuera eficacia. Que un fármaco sea más potente solo dice que su curva está desplazada a la izquierda, hacia dosis menores; no dice que su techo sea más alto. Dos fármacos pueden tener la misma Emax y potencias que difieren en dos órdenes de magnitud, y a la inversa. Sobre esta distinción se construyen las tablas de equipotencia que convierten dosis entre fármacos de la misma clase, como los opioides o las benzodiacepinas, y usarlas mal es una de las causas clásicas de sobredosis.

Esta es la sección de referencia rápida, porque cada una de estas siglas es una consulta viva que llega a esta página buscando su definición. La Kd mide afinidad y es la concentración que ocupa la mitad de los receptores; unidad en molaridad, típicamente nanomolar; cuanto menor, más afinidad. La Ki es la afinidad medida en un ensayo de competición, con la corrección del trazador incorporada.

La Emax mide eficacia y es la respuesta máxima alcanzable a saturación; se expresa en la unidad del efecto o como porcentaje del máximo del ligando de referencia. La EC50 mide potencia agonista y es la concentración que da la mitad del efecto máximo; cuanto menor, más potente. La IC50 es su equivalente para inhibidores, la concentración que da la mitad de la inhibición máxima.

Fuera del binomio afinidad-potencia, dos siglas más aparecen en toxicología y las recoge la tabla de más abajo. La ED50 es la dosis eficaz 50, la que produce el efecto deseado en la mitad de la población, y la LD50 es su gemela oscura, la dosis letal 50. El cociente entre ambas es el índice terapéutico, la métrica formal del margen de seguridad, que la sección de ventana terapéutica desarrolla. La confusión más común es mezclar EC50 (una concentración que mide potencia) con ED50 (una dosis poblacional que mide efecto): se parecen en el nombre y miden cosas distintas.

Todos los parámetros anteriores se leen sobre una misma imagen: la curva dosis-respuesta, que relaciona la concentración de fármaco con la intensidad del efecto. En su forma clásica es sigmoidea, con forma de S, y el eje horizontal se dibuja en escala logarítmica, lo que convierte el tramo central en una recta y permite comparar fármacos que actúan en rangos de concentración muy distintos.

Sobre esa curva, la EC50 es el punto medio de la subida y la Emax es la altura de la meseta. Ahí se ve de un golpe la diferencia entre los dos parámetros: la potencia es la posición horizontal de la curva, y la eficacia es su altura. Un fármaco más potente tiene la curva desplazada a la izquierda; uno más eficaz, la meseta más alta. Son ejes perpendiculares en el mismo gráfico.

Comparar dos fármacos se reduce a mirar cómo se relacionan sus curvas. Curvas paralelas desplazadas significan misma eficacia y distinta potencia, el caso de dos opioides de la misma familia. Curvas con distinta altura significan distinta eficacia, el caso de un agonista completo frente a uno parcial. Y la forma de la curva permite distinguir gráficamente un antagonista competitivo, que desplaza la curva del agonista a la derecha sin bajar la meseta y puede vencerse subiendo dosis, de uno no competitivo, que baja la meseta y no se vence con más agonista. El análisis formal de esa distinción es la curva de Schild, y el desarrollo completo de los tipos de antagonista vive en la pieza de agonistas y antagonistas.

De poco sirve un fármaco eficaz si su dosis útil está pegada a la tóxica. La ventana terapéutica es precisamente el rango de dosis entre la que empieza a funcionar y la que empieza a hacer daño. Cuanto más estrecha, menos margen de error, y esa distancia importa más que la potencia absoluta.

La métrica formal es el índice terapéutico, el cociente entre la dosis letal 50 (LD50) y la dosis eficaz 50 (ED50). Un índice alto significa un margen amplio; uno bajo, que la dosis que cura y la que intoxica están cerca. Los fármacos de índice estrecho, como digoxina, litio, warfarina o fentanilo, comparten una consecuencia práctica: su dosis óptima no se calcula, se mide, con niveles en sangre o con el INR, porque no se puede inferir de la dosis nominal.

El ejemplo histórico que mejor lo ilustra es la sustitución de los barbitúricos por las benzodiacepinas. Las benzodiacepinas son menos potentes en miligramos, pero tienen un índice terapéutico amplísimo, y por eso desplazaron a los barbitúricos, mucho más peligrosos en sobredosis. Es la prueba de que el margen, no la potencia, es lo que decide la seguridad de un fármaco.

Una de las consultas que llegan a esta página es afinidad tisular, y merece una aclaración porque usa la palabra afinidad en un sentido distinto del de toda esta pieza. Aquí afinidad ha significado la fuerza de unión de un fármaco a su receptor. La afinidad tisular es otra cosa: la tendencia de un fármaco a acumularse en un tejido concreto del cuerpo, y pertenece a la farmacocinética, al cómo se distribuye el fármaco, no a la farmacodinámica del receptor.

Un fármaco muy lipofílico se acumula en el tejido graso, uno con avidez por proteínas queda retenido en plasma, y esa distribución afecta a su vida media y a su duración, no a su potencia sobre el receptor. Son dos preguntas independientes: cuánto se une un fármaco a su diana, y dónde se reparte por el organismo. El segundo terreno, el de la absorción y la distribución, es el de la pieza de vías de administración, donde vive la biodisponibilidad.

El debate del momento, semaglutida frente a tirzepatida frente a retatrutida, es incomprensible sin esta gramática, y casi siempre se plantea mal. La diferencia entre los tres no es de potencia sobre un receptor, es de número de receptores. La semaglutida es agonista completo del receptor GLP-1; la tirzepatida es agonista dual de GLP-1 y GIP; la retatrutida añade el receptor de glucagón. Cuando la tirzepatida logra más pérdida de peso, no es porque sea más potente sobre GLP-1, sino porque activa un sistema con más de una entrada.

Aquí entra el concepto de superagonista, esa eficacia por encima de 1 de la sección de eficacia. Sobre el receptor GIP, la tirzepatida se comporta con una eficacia notable, y esa suma de agonismos es lo que multiplica el efecto metabólico integrado. No es una molécula mejor sobre una diana, es una molécula que toca varias dianas a la vez, y la magnitud del resultado se explica sumando receptores, no afinando química sobre uno solo.

El mismo marco explica dos cosas más del catálogo. El MK-677 sobre el receptor de la grelina ilustra por qué la potencia no basta: el receptor se desensibiliza con el uso continuado, y ningún grado de potencia evita esa caída de respuesta. Y el microdosing de GLP-1, popular en protocolos, es sencillamente operar por debajo de la dosis máxima por diseño: se acepta menos efecto a cambio de menos náusea, moviéndose a un punto más bajo de la curva dosis-respuesta a propósito.