Vacuna del herpes zóster y demencia

Durante años, la relación entre esta vacuna y la demencia se estudió con estudios de asociación: se compara a quien se vacuna con quien no y se mira quién desarrolla demencia. El problema es que quien decide vacunarse difiere en muchas otras cosas de quien no lo hace, y esas diferencias pueden fabricar un efecto que la vacuna no tiene.

Es el mismo problema que hundió otras promesas. La señal observacional de los GLP-1 frente a la demencia parecía robusta y no anticipó el resultado del ensayo, como se cuenta en la pieza sobre semaglutida y EVOKE. Por eso importa tanto el diseño de lo que sigue.

Cuando no hay ensayo, la epidemiología busca situaciones en las que el azar reparte la exposición por su cuenta. La aleatorización mendeliana usa los genes; un experimento natural usa una regla administrativa, como una fecha de nacimiento.

El herpes zóster es la reactivación del virus de la varicela, que queda latente en los ganglios sensitivos tras la infección de la infancia. Cuando despierta, afecta al nervio y a su territorio con un dolor neurálgico intenso y una erupción de vesículas.

Despierta cuando la vigilancia inmunitaria afloja, y eso ocurre con la edad: el zóster es el ejemplo clásico de la inmunosenescencia. La vacuna existe para prevenir el zóster y la neuralgia posherpética.

Hay dos vacunas. La atenuada, de virus vivo, fue la primera y ya no está disponible en España. La recombinante, una proteína del virus con un adyuvante, es la que se administra hoy. Esta distinción decide cómo se lee toda la evidencia.

En Gales, el programa de vacunación empezó el 1 de septiembre de 2013 con una regla estricta: podía vacunarse quien había nacido desde el 2 de septiembre de 1933, y quien había nacido antes quedaba excluido para siempre.

La regla hizo de sorteo. Entre dos grupos separados por una semana de edad, la vacunación saltó del 0,01 % al 47,2 %. Fuera de eso, no hay razón para que quien nació una semana antes difiera de quien nació una semana después.

El resultado, en 282.541 adultos seguidos siete años: vacunarse redujo la probabilidad de un diagnóstico nuevo de demencia en 3,5 puntos porcentuales, con un intervalo de confianza de 0,6 a 7,1, lo que equivale a un 20 % relativo. El efecto fue mayor en mujeres y se confirmó con certificados de defunción de Inglaterra y Gales.

No es un ensayo aleatorizado, pero es lo más parecido que tiene este campo. Su debilidad está en la precisión: el intervalo relativo va del 6,5 % al 33,4 %, así que el efecto real podría ser bastante menor que el 20 %.

El mismo equipo volvió a la frontera galesa con más seguimiento y encontró que la vacunación también redujo los diagnósticos nuevos de deterioro cognitivo leve.

Y entre quienes ya vivían con demencia, redujo las muertes por demencia. Los autores lo leen como una señal de que la vacuna actuaría a lo largo de todo el curso clínico de la enfermedad, y sus análisis exploratorios sugieren que el efecto no depende de un tipo concreto de demencia.

Antes, el mismo equipo había encontrado un resultado en la misma dirección en Australia. Todo esto, conviene repetirlo, se midió con la vacuna atenuada.

La pregunta española es otra: ¿vale lo mismo para la vacuna recombinante? En Estados Unidos, la sustitución de la atenuada por la recombinante a partir de octubre de 2017 fue tan rápida que creó otra comparación casi natural entre más de 200.000 vacunados.

La recombinante se asoció a menos demencia que la atenuada en los seis años siguientes: un 17 % más de tiempo sin diagnóstico, que equivale a 164 días más entre quienes acabaron diagnosticados. Las dos vacunas se asociaron además a menos demencia que las de la gripe y la de difteria, tétanos y tosferina.

Es un estudio observacional, y sus autores lo dicen: con este diseño la causalidad no se puede demostrar. Proponen un ensayo aleatorizado para confirmarlo. Hasta que exista, lo de la recombinante es una asociación sólida, no una prueba.

Los autores del estudio galés parten de dos ideas. Primera: los herpesvirus neurotrópicos podrían estar implicados en el desarrollo de la demencia, y evitar su reactivación protegería al cerebro. Segunda: las vacunas tienen efectos inmunitarios fuera de su diana, que podrían actuar por sí mismos.

La vacuna recombinante combina una proteína del virus con un adyuvante que activa de forma local y transitoria el sistema inmunitario innato, según su ficha técnica. Que esa activación explique algo en el cerebro es, hoy, una hipótesis.

Nadie ha demostrado el mecanismo. El investigador que dirige estos estudios considera urgente investigarlo antes de usar la vacuna con este fin. El marco general es el envejecimiento inmunitario, que KRECE trata en la inmunosenescencia y en el inflammaging.

La diferencia por sexo aparece en los dos diseños. En Gales, la protección fue mayor en mujeres. En el estudio de la recombinante, también: 22 % frente a 13 % más de tiempo sin diagnóstico.

No hay explicación demostrada. Los autores del estudio estadounidense recuerdan además que el análisis galés previo no encontró asociación en varones, un dato que se usó para cuestionar su lectura causal. KRECE lo cuenta como hallazgo abierto y no rellena el hueco con un mecanismo inventado.

Si los herpesvirus participan en el Alzheimer, un antiviral debería frenarlo. Esa es la hipótesis que puso a prueba VALAD, el único ensayo aleatorizado de este tipo: 120 personas con Alzheimer temprano y anticuerpos frente al herpes simple recibieron 4 gramos diarios de valaciclovir o placebo durante 78 semanas.

El resultado fue el contrario al esperado. La cognición empeoró más con el fármaco: la escala ADAS-Cog subió 10,86 puntos con valaciclovir frente a 6,92 con placebo, una diferencia significativa. Tampoco cambiaron las actividades de la vida diaria ni las imágenes de amiloide y tau.

Los autores concluyen que el valaciclovir no se recomienda en estas personas, y no saben explicar el empeoramiento. La lectura correcta: la hipótesis viral sigue abierta en el laboratorio, pero la vía del antiviral está hoy cerrada. La enfermedad y su diagnóstico se tratan en la entrada de Alzheimer.

Contraindicación. La única que recoge la ficha técnica es la hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes. Uno de ellos, el polisorbato 80, puede causar reacciones alérgicas.

Cuándo se aplaza o se extrema la precaución. Con una enfermedad febril aguda y grave, la vacunación se pospone; un resfriado no es motivo. Se administra con precaución a personas con trombocitopenia o trastornos de la coagulación, por el riesgo de sangrado tras la inyección intramuscular. Durante el embarazo, por precaución, es preferible evitarla.

Qué es esperable. En los ensayos con mayores de 50 años, hubo dolor en la zona de inyección en el 68,1 % de las dosis, dolor muscular en el 32,9 %, cansancio en el 32,2 % y dolor de cabeza en el 26,3 %. La mayoría duraron de dos a tres días.

Un riesgo muy raro que hay que conocer. Dos estudios observacionales en Estados Unidos, en mayores de 65 años, encontraron un aumento del riesgo de síndrome de Guillain-Barré en los 42 días posteriores a la vacunación, estimado entre 3 y 7 casos adicionales por millón de dosis, concentrado tras la primera. Un hormigueo o una debilidad en las extremidades que avanza después de vacunarse se consulta con el médico.

Casos particulares. Tras un episodio de zóster se puede vacunar una vez curadas las lesiones; quien recibió la vacuna atenuada puede recibir la recombinante al menos cinco años después; y la recombinante no está contraindicada en personas inmunodeprimidas, que de hecho son grupo de riesgo prioritario.

Si tienes 65 años o estás en una cohorte de captación de tu comunidad: la vacuna recombinante está en el calendario común, en dos dosis separadas al menos ocho semanas, y se pide en atención primaria. Cada comunidad decide qué cohortes entre 66 y 80 años capta cada año; en Castilla y León, por ejemplo, en 2026 tocan los nacidos en 1961 y en 1946.

Si perteneces a un grupo de riesgo, la recomendación empieza a los 18 años: trasplante, infección por VIH, hemopatías malignas, tumores sólidos en quimioterapia, tratamiento con fármacos anti-JAK, inmunomoduladores o inmunosupresores a partir de los 50 años, o dos o más episodios previos de zóster. Habla con quien lleve tu tratamiento.

Si tienes entre 50 y 64 años sin factores de riesgo, la vacuna está indicada desde los 50 según su ficha técnica, pero la recomendación pública empieza a los 65. Es una decisión para hablar con tu médico.

Y el orden de los motivos. La razón demostrada para vacunarse es prevenir el zóster, con una eficacia en ensayos de fase 3 del 97,2 % en mayores de 50 y del 91,3 % en mayores de 70. La posible protección frente a la demencia es un beneficio añadido que no se ha demostrado con esta vacuna. Para el resto de la prevención, la pieza de ejercicio y demencia es un buen punto de partida.