Testosterona baja y mortalidad: ¿factor causal o marcador de salud subyacente?
La asociación entre testosterona baja y mortalidad es robusta en estudios observacionales. La aleatorización mendeliana sugiere que la causalidad directa no está demostrada. TRAVERSE 2023 cierra el debate de seguridad cardiovascular de la TRT pero no demuestra que prolongue la vida.
La testosterona baja en hombres adultos asocia con mayor mortalidad por todas las causas en cohortes prospectivas. La conclusión popular — «optimizar la testosterona prolonga la vida» — no resiste el escrutinio cuando se examinan los datos genéticos y los ensayos clínicos rigurosos. La aleatorización mendeliana sugiere que la testosterona endógena genéticamente predicha más alta no protege frente a eventos cardiovasculares en hombres — en algunos análisis los aumenta. Y TRAVERSE 2023, el RCT más grande sobre seguridad de la TRT, demostró no inferioridad cardiovascular pero no demostró reducción de mortalidad. Una pieza sobre la diferencia entre asociación robusta y diana terapéutica modificable.
Un hombre de 54 años llega a una consulta con varias quejas. Cansancio que no cede tras el descanso, pérdida progresiva de masa muscular pese a entrenar, libido reducida desde hace meses, ánimo plano. Tiene sobrepeso, hipertensión bien controlada, prediabetes con HbA1c en 6,1%. Su analítica matinal en ayunas marca testosterona total 270 ng/dL, confirmada en una segunda medición a las cuatro semanas. SHBG 22 nmol/L. PSA 0,9. Hematocrito 46%.
Este caso es para libro de texto: hipogonadismo confirmado en hombre maduro con factores de riesgo cardiovascular. La pregunta clínica es relativamente clara — corregir el déficit hormonal en el contexto de un manejo integral. La pregunta editorial más amplia, la que da nombre a este artículo, es otra y mucho menos resuelta: ¿tratar la testosterona baja prolonga la vida? El discurso popular de la longevidad masculina — podcasters, wellness clinics, podcasts de optimización hormonal — ha colapsado las dos preguntas en una sola y vende la respuesta como obvia. La evidencia no lo es.
La asociación entre testosterona baja y mortalidad por todas las causas está documentada en múltiples cohortes prospectivas serias desde 2006. Pero la asociación epidemiológica no es equivalente a relación causal modificable. Es exactamente el mismo problema metodológico que ya tratamos en la pieza editorial sobre homocisteinía y prevención cardiovascular: un biomarcador puede asociar de forma robusta con mortalidad sin que reducirlo o normalizarlo mediante intervención cambie el desenlace. Aquí nos toca hacer el mismo ejercicio con la testosterona, pero con una capa adicional de complejidad: en testosterona sí tenemos un RCT grande de seguridad en la mano (TRAVERSE 2023), sí tenemos estudios de aleatorización mendeliana extensos, y tenemos un discurso de mercado mucho más ruidoso.
Las cohortes pivotantes: Shores, Laughlin, Khaw
El primer estudio que abrió el debate de manera sólida fue Shores y colaboradores en Archives of Internal Medicine en 2006, sobre una cohorte de 858 veteranos varones mayores de 40 años atendidos en el sistema VA del estado de Washington, sin diagnóstico previo de cáncer de próstata.[1] Con un seguimiento medio de 4,3 años, los hombres con testosterona total <250 ng/dL tenían una mortalidad cruda del 34,9% frente al 20,1% en los hombres con T en rango normal. Tras ajustar por edad, comorbilidad médica y otras covariables clínicas, el hazard ratio de mortalidad para T baja vs T normal fue de 1,88 (IC 95% 1,34-2,63, p<0,001). Es un efecto grande. Los propios autores reconocieron explícitamente el problema clásico de este tipo de diseño: no queda claro si la T baja causa la muerte o si es la enfermedad crónica subyacente la que tumba el eje hipotalámico-hipofisario-testicular.
La cohorte de Rancho Bernardo en California, analizada por Laughlin y Barrett-Connor en Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism en 2008, confirmó el hallazgo en una población general no veterana de hombres mayores con un seguimiento mucho más largo — 11,8 años, 538 muertes registradas.[2] Los varones en el cuartil más bajo de testosterona total (<241 ng/dL) tenían una probabilidad de muerte un 40% mayor que los del resto (HR 1,40, IC 95% 1,14-1,71), independiente de la edad, la adiposidad y el estilo de vida. La asociación se mantuvo tras ajustar por síndrome metabólico, diabetes y enfermedad cardiovascular previa. Pero se atenuó significativamente al ajustar por IL-6 y proteína C reactiva. Ese detalle metodológico es importante: sugiere que parte del vínculo entre T baja y mortalidad está mediado por la inflamación crónica de bajo grado, lo que conecta directamente con el marco de inflammaging y envejecimiento.
Khaw y colaboradores en Circulation 2007 ampliaron la señal a la cohorte EPIC-Norfolk, con resultados consistentes para mortalidad por todas las causas y por causa cardiovascular en hombres adultos europeos. Y Yeap, en la cohorte australiana Health In Men Study y en sus análisis posteriores, documentó un patrón característico: para testosterona total, la curva de riesgo es en forma de U — aumenta tanto en niveles patológicamente bajos como en suprafisiológicos —, mientras que para testosterona libre la asociación con mortalidad parece más lineal e inversa.
El consenso epidemiológico es claro: la testosterona baja en varones adultos asocia con mortalidad por todas las causas y mortalidad cardiovascular en estudios observacionales, de forma reproducible y con efectos clínicamente relevantes. La pregunta es qué significa esa asociación. Y aquí entra la genética.
Cuando la genética desafía a la cohorte
La aleatorización mendeliana usa variantes genéticas presentes en el ADN como instrumentos para inferir relaciones causales. La lógica es elegante: las variantes genéticas se asignan al azar al concebirse la persona, no se pueden modificar y típicamente no están correlacionadas con factores de confusión del estilo de vida o el ambiente. Si un biomarcador genéticamente predicho asocia con un desenlace, la inferencia causal es mucho más sólida que en una cohorte observacional convencional. Es la herramienta que dejó clara la causalidad de ApoB y Lp(a) en enfermedad cardiovascular — conexión editorial directa con la pieza dedicada a ApoB y Lp(a) — y la que enterró la candidatura de la homocisteína como diana terapéutica.
En testosterona, la aleatorización mendeliana ha producido resultados que contradicen la lectura simple del discurso wellness. Tres estudios convergen en la misma dirección. Luo y colaboradores en BMJ 2019 analizaron testosterona endógena genéticamente predicha en UK Biobank (392.038 participantes) y encontraron asociación positiva entre niveles más altos de testosterona (predichos por variantes en la región del gen JMJD1C) y tromboembolismo en hombres — lo contrario de lo que el modelo causal «T baja causa enfermedad CV» predeciría.[3] Mohammadi-Shemirani y colaboradores en eLife 2020 hicieron un análisis fenotipo-amplio (461 outcomes) en 161.268 hombres de UK Biobank y reportaron resultados consistentes: la testosterona libre genéticamente más alta no se asociaba con menor riesgo cardiovascular y se asociaba con varios efectos no deseados.[4] Y Schooling 2018, con instrumentos genéticos previos, mostró que niveles de testosterona endógena predichos más altos asociaban con mayor riesgo de cardiopatía isquémica en hombres.
El factor que complica la interpretación es la SHBG. La globulina fijadora de hormonas sexuales determina cuánta testosterona está biológicamente disponible. Las variantes genéticas asociadas a la testosterona total están casi inevitablemente asociadas también a SHBG en hombres — correlación genética de aproximadamente 0,73 —, lo que dificulta separar el efecto causal de cada hormona. En la última década han aparecido análisis multivariable que separan ambos efectos. Zhao y Schooling en Scientific Reports 2021, usando MR multivariable con instrumentos específicos para SHBG, demostraron que la SHBG genéticamente predicha más alta asocia con menor riesgo de cardiopatía isquémica en hombres (OR 0,78 por desviación estándar, IC 95% 0,70-0,87), independiente del efecto de la testosterona.[5] Este hallazgo tiene una implicación incomoda para el discurso de optimización: la SHBG alta — que el wellness presenta como problema porque «secuestra testosterona» — podría ser protectora cardiovascular en hombres por mecanismos independientes.
La señal genética integrada de los últimos cinco años es coherente: la testosterona endógena genéticamente más alta no protege frente a eventos cardiovasculares en hombres y, en algunos endpoints (tromboembolismo, cardiopatía isquémica mediada por presión arterial), parece aumentarlos. La asociación observacional T baja-mortalidad, por tanto, refleja muy probablemente causalidad inversa y confounding por enfermedad crónica subyacente, no una relación causal directa modificable. La testosterona baja es un marcador de mala salud sistémica, no su factor causal aislado.
El RCT más grande sobre seguridad cardiovascular de la TRT
TRAVERSE es el ensayo clínico aleatorizado más grande diseñado para responder a una pregunta concreta: ¿la TRT en hombres con hipogonadismo confirmado y riesgo cardiovascular elevado es segura desde el punto de vista cardiovascular? Lincoff y colaboradores publicaron los resultados primarios en New England Journal of Medicine en julio de 2023, y el diseño, los criterios de inclusión y los hallazgos merecen mirarse con cuidado, porque marcan los límites de lo que el estudio puede y no puede decir.[6]
| Variable | Detalle TRAVERSE |
|---|---|
| Tipo de estudio | RCT multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, diseño de no inferioridad cardiovascular. Financiado por consorcio de fabricantes tras requerimiento FDA. |
| n | 5.246 hombres, asignados 1:1 a testosterona vs placebo. |
| Edad | 45-80 años. |
| Hipogonadismo | Dos mediciones T total <300 ng/dL en ayunas matinales separadas ≥48h. Excluidos: hipogonadismo congénito o severo (T <100 ng/dL), síntomas obligatorios de hipogonadismo. |
| Riesgo CV | Enfermedad CV establecida (CAD, cerebrovascular, PAD) o ≥3 factores de riesgo (HTA, dislipemia, diabetes, fumar, ERC estadio 3, hsCRP elevada, edad >65, calcio coronario >p75). |
| Intervención | Gel transdérmico testosterona 1,62% diario, dosis ajustada a target T 350-750 ng/dL. Subida media en grupo TRT: ~140 ng/dL. |
| Seguimiento | Media 27,1 meses (~2,3 años). Tasa de discontinuación del protocolo significativa — el estudio se diseñó como event-driven. |
| Endpoint primario MACE | Compuesto: muerte CV + IM no fatal + ictus no fatal. 7,0% TRT vs 7,3% placebo. HR 1,02 (IC 95% 0,85-1,24), p<0,001 para no inferioridad. |
| Mortalidad CV | HR 0,84 (IC 95% 0,63-1,12). Reducción no significativa. |
| Mortalidad todo-causa | Sin diferencias significativas entre grupos. |
El resultado primario es claro: la TRT en hipogonadismo confirmado, ajustada a niveles fisiológicos, no aumenta los eventos cardiovasculares mayores frente a placebo. Esto cierra el debate abierto desde la señal de daño de Vigen 2013 (estudio retrospectivo VA cuestionado metodológicamente) y desde el ensayo Basaria 2010 detenido prematuramente. La FDA retiró en febrero de 2025 la advertencia Black Box sobre TRT y riesgo cardiovascular como consecuencia directa de TRAVERSE.
Lo que TRAVERSE no demuestra
Tan importante como lo que el ensayo sí probó es lo que no probó. TRAVERSE fue un estudio de no inferioridad para seguridad CV, no un estudio de superioridad para eficacia. Los datos no apoyan la afirmación — popular en círculos de longevidad masculina — de que la TRT prolonga la vida o reduce la mortalidad. La mortalidad por causa cardiovascular tuvo un HR de 0,84 (IC 0,63-1,12); el intervalo de confianza cruza el 1 y la diferencia no fue estadísticamente significativa. La mortalidad por todas las causas no se redujo. La TRT en este perfil de paciente es segura cardiovascularmente, no protectora cardiovascularmente. Son dos afirmaciones distintas y no se deben confundir.
Hay también hallazgos secundarios que conviene conocer porque van en contra del marketing de la TRT. El grupo testosterona presentó mayor incidencia de fibrilación auricular, embolismo pulmonar, lesión renal aguda y — paradoja inesperada — más fracturas que el grupo placebo. Sobre el lado positivo, la TRT redujo de forma significativa la incidencia de nueva diabetes (-22,5%, p=0,029) y mejoró los síntomas de deseo y función sexual, ánimo y anemia. Lo que TRAVERSE confirmó es que la TRT bien indicada hace lo que se espera de ella: tratar los síntomas del hipogonadismo. Lo que no confirmó es que prolongue la vida.
Límites de generalización
El co-investigador principal del ensayo, A. Michael Lincoff, fue explícito en sus declaraciones tras la publicación: los resultados se aplican a hombres maduros con hipogonadismo documentado y enfermedad CV establecida o alto riesgo, tratados con gel transdérmico a dosis fisiológicas. No se aplican a atletas tomando dosis suprafisiológicas, ni a hombres sin hipogonadismo confirmado, ni a protocolos inyectables que aspiran a niveles de 800-1.000 ng/dL. Esta delimitación importa porque el discurso de optimización masculina suele extrapolar TRAVERSE como respaldo general de la TRT, lo que no procede del diseño del estudio.
Cuándo medir testosterona y a quién
La Endocrine Society Clinical Practice Guideline 2018 (Bhasin y colaboradores), actualizada con interpretaciones posteriores tras TRAVERSE, mantiene una posición consistente: no se recomienda cribado universal de testosterona en hombre asintomático.[7] La American Urological Association y la European Society of Endocrinology coinciden con la AEU. La medición está indicada de forma dirigida ante sintomatología compatible o ante condiciones clínicas con prevalencia conocida elevada de hipogonadismo.
Las indicaciones operativas son ordenadas. Por sintomatología: libido reducida persistente, disfunción eréctil de aparición reciente, pérdida de erecciones matutinas espontáneas, pérdida de masa muscular, fatiga inexplicada crónica, ginecomastia reciente, infertilidad de pareja, osteoporosis precoz o fractura de baja energía en varón de menos de 70 años, hot flashes en varón. Por condición clínica con prevalencia elevada conocida: VIH con pérdida de peso, enfermedad renal crónica avanzada en hemodiálisis, EPOC moderado-severo, diabetes tipo 2 mal controlada, obesidad clase II-III, uso crónico de opioides o glucocorticoides, traumatismo testicular previo, quimio o radioterapia testicular, hemocromatosis hereditaria.
El protocolo de medición importa. La testosterona total se mide por la mañana entre las 7:00 y las 10:00 horas en ayunas, y se confirma con una segunda medición en condiciones equivalentes separada por 2-4 semanas. La razón es doble: la testosterona tiene ritmo circadiano marcado, con pico matinal y descenso vespertino del 20-30%; y la variabilidad intraindividual entre días es alta. Una sola noche de privación de sueño, un proceso infeccioso agudo o una restricción calórica reciente pueden falsificar el resultado a la baja. Una sola medición sin confirmación no diagnostica hipogonadismo.
El umbral diagnóstico de hipogonadismo bioquímico aceptado por las grandes sociedades es testosterona total <300 ng/dL (o <10,4 nmol/L) en dos mediciones matinales en ayunas. El cálculo de testosterona libre — mediante fórmula de Vermeulen, que requiere TT, albúmina y SHBG — está indicado cuando la TT está en rango bajo-normal pero la clínica es sugestiva, o cuando hay condiciones que alteran SHBG (obesidad, diabetes, hipertiroidismo, hepática). La distinción entre hipogonadismo primario (testicular, LH alta) y secundario (central/hipofisario, LH normal o baja) requiere medir LH y FSH y tiene implicaciones clínicas distintas.
Tratar a un hombre asintomático con T total de 320 ng/dL «para optimizar» no es lo que las guías recomiendan. Tratar a un hombre con clínica clara de hipogonadismo y T total de 280 ng/dL en dos mediciones, tras descartar causas reversibles (sueño, sobrepeso, opioides, alcohol, otras patologías), sí es indicación. El facultativo trata síntomas, no números — pero solo cuando los síntomas están acompañados por bioquímica concordante. Una cifra fuera de rango sin clinica no es indicación de TRT.
Antes de la TRT: lo modificable
Una proporción significativa del hipogonadismo en hombres <60 años es funcional, no primario testicular. Es decir: el eje hormonal está alterado por factores reversibles del estilo de vida o por enfermedades subyacentes tratables, y se puede recuperar al menos parcialmente sin necesidad de TRT exógena. La pieza editorial complementaria testosterona más allá del músculo desarrolla en detalle las palancas modificables; aquí las resumimos como gate clínico antes de plantear TRT.
Las cinco variables a auditar antes de prescribir reemplazo son sueño, composición corporal, sensibilidad a la insulina, cortisol y deficiencias nutricionales documentables. La privación de sueño (Leproult y Van Cauter JAMA 2011) reduce testosterona alrededor de un 15% con noches de menos de cinco horas. La pérdida de peso significativa en hombres con obesidad clase II-III puede recuperar 200-300 ng/dL de testosterona endógena en pocos meses, llevando a muchos pacientes desde el rango de hipogonadismo bioquímico a rango normal sin medicación. La resolución del síndrome metabólico, la corrección de hipotiroidismo subclínico, la reposición de vitamina D si hay déficit y la evaluación del cortisol matinal completan el panel.
Esto importa por dos motivos. Primero, porque la TRT en un hipogonadismo funcional reversible suprime el eje y dificulta la recuperación endógena, y segundo, porque resolver las causas modificables suele tener beneficios más amplios que la TRT en sí misma — mejora cardiovascular, metabólica, cognitiva y ánimo se obtienen también por la vía no farmacológica, con perfil de seguridad mayor. La TRT entra en escena cuando estas palancas ya se han trabajado y el hipogonadismo persiste, o cuando hay hipogonadismo primario testicular establecido (orquitis previa, traumatismo, quimioterapia, hemocromatosis con depósito hipofisario), donde la recuperación espontánea no es esperable.
Lo que mejora documentadamente, lo que no
En hombres con hipogonadismo confirmado tras agotar las palancas reversibles, la TRT bien indicada y bien monitorizada produce mejoras documentadas en cuatro áreas. Composición corporal: aumento modesto de masa magra y reducción de masa grasa visceral, especialmente cuando se combina con entrenamiento de fuerza. Función sexual: recuperación del deseo y la calidad de las erecciones espontáneas en un porcentaje significativo de pacientes con déficit confirmado. Ánimo y energía: mejoría leve a moderada en síntomas depresivos en hipogonadismo clínico, especialmente en formas leves a moderadas. Anemia leve: incremento moderado de hemoglobina en pacientes con anemia asociada al déficit. TRAVERSE documentó además una reducción del 22,5% en incidencia de diabetes nueva (p=0,029), un dato relevante para la mayoría de los pacientes que cumplirían criterios de TRT.
Lo que no está documentado, en cambio, es que la TRT prolongue la vida. Ni TRAVERSE ni los meta-análisis posteriores han demostrado reducción de mortalidad por todas las causas o cardiovascular en pacientes tratados con TRT en rango fisiológico. Tampoco hay evidencia de mejora en eventos cardiovasculares mayores — el ensayo demostró no inferioridad, no superioridad. Esta es la diferencia que el discurso de longevidad masculina suele saltarse: tratar los síntomas del hipogonadismo en quien lo tiene es una decisión clínica legítima y bien fundamentada; presentar la TRT como una intervención de longevidad es una afirmación que la evidencia no respalda.
La monitorización del paciente en TRT incluye perfil hormonal completo a los 3 meses, luego cada 6-12 meses, con vigilancia de testosterona total y libre, hematocrito (umbral de alarma 54%, suspender si supera), PSA, perfil lipídico, presión arterial, hemograma. La eritrocitosis, la fibrilación auricular y la hipertensión son los efectos adversos más relevantes a vigilar; con monitorización adecuada, la TRT en pacientes bien seleccionados es un tratamiento manejable. La discusión editorial sobre el contexto cardiovascular más amplio — ApoB, Lp(a) y la pregunta de qué biomarcadores sí son dianas terapéuticas modificables — queda recogida en la pieza sobre PCSK9 y prevención cardiovascular de precisión.
Asociación robusta no es diana terapéutica modificable: la testosterona baja predice mortalidad pero la causalidad directa no está demostrada, y la TRT en hipogonadismo confirmado mejora síntomas pero no prolonga la vida
Este artículo es contenido editorial. No sustituye al criterio médico individualizado. La indicación de medición de testosterona, el diagnóstico de hipogonadismo, la prescripción de TRT, la elección de vía (gel transdérmico, inyectable, oral, parche), la dosis y la monitorización son decisiones clínicas que corresponden al médico tratante — idealmente un endocrinólogo o urólogo — con conocimiento de la historia clínica completa del paciente. La TRT tiene contraindicaciones absolutas (cáncer de próstata o mama activos, eritrocitosis significativa, insuficiencia cardíaca descompensada, apnea del sueño severa no tratada) y requiere vigilancia de hematocrito, PSA, presión arterial y perfil lipídico. La automedicación o la prescripción por canales no acreditados conlleva riesgo significativo. Los RCTs y meta-análisis citados son referencias primarias verificadas; la interpretación editorial es de KRECE.
- Shores MM, Matsumoto AM, Sloan KL, Kivlahan DR. Low serum testosterone and mortality in male veterans. Arch Intern Med. 2006;166(15):1660-1665. doi: 10.1001/archinte.166.15.1660. PMID: 16908801.
- Laughlin GA, Barrett-Connor E, Bergstrom J. Low serum testosterone and mortality in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(1):68-75. doi: 10.1210/jc.2007-1792. PMID: 17911176.
- Luo S, Au Yeung SL, Zhao JV, Burgess S, Schooling CM. Association of genetically predicted testosterone with thromboembolism, heart failure, and myocardial infarction: mendelian randomisation study in UK Biobank. BMJ. 2019;364:l476. doi: 10.1136/bmj.l476. PMID: 30842086.
- Mohammadi-Shemirani P, Chong M, Pigeyre M, Morton RW, Gerstein HC, Paré G. Effects of lifelong testosterone exposure on health and disease using Mendelian randomization. eLife. 2020;9:e58914. doi: 10.7554/eLife.58914. PMID: 33063667.
- Zhao JV, Schooling CM. Genetically predicted sex hormone binding globulin and ischemic heart disease in men and women: a univariable and multivariable Mendelian randomization study. Sci Rep. 2021;11(1):23172. doi: 10.1038/s41598-021-02510-w. PMID: 34848760.
- Lincoff AM, Bhasin S, Flevaris P, et al; TRAVERSE Study Investigators. Cardiovascular safety of testosterone-replacement therapy. N Engl J Med. 2023;389(2):107-117. doi: 10.1056/NEJMoa2215025. PMID: 37326322.
- Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715-1744. doi: 10.1210/jc.2018-00229. PMID: 29562364.
- Khaw KT, Dowsett M, Folkerd E, et al. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men: European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) Prospective Population Study. Circulation. 2007;116(23):2694-2701. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.719005. PMID: 18040028.
- Yeap BB, Alfonso H, Chubb SAP, et al. In older men, higher plasma testosterone or dihydrotestosterone is an independent predictor for reduced incidence of stroke but not myocardial infarction. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(12):4565-4573. doi: 10.1210/jc.2014-2664. PMID: 25181388.
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- U.S. Food and Drug Administration. FDA removes Boxed Warning regarding cardiovascular events from labels of testosterone replacement therapy. Drug Safety Communication. February 2025.