Retatrutida vs Tirzepatida vs Semaglutida

El trabajo de Chen y colaboradores es un metaanálisis en red: en lugar de comparar dos fármacos, conecta todos los ensayos disponibles en una sola estructura estadística y estima el efecto relativo de cada pauta aunque nunca se hayan enfrentado cara a cara. Incluye 58 ensayos aleatorizados y 24.214 adultos con índice de masa corporal medio de 37,19, edad media de 45,8 años y duraciones de 12 a 104 semanas.

Dos decisiones de diseño definen su valor. La primera: excluye la diabetes. La mayoría de metaanálisis previos mezclaban poblaciones con y sin diabetes tipo 2, y eso diluye los efectos, porque los pacientes diabéticos pierden sistemáticamente menos peso con estos fármacos. La segunda: mide cambio porcentual de peso, no kilogramos, para neutralizar las diferencias de peso basal entre ensayos; el análisis de sensibilidad en kilos dio el mismo podio.

Y una limitación estructural que conviene tatuar antes de leer una sola cifra: 56 de los 58 ensayos comparan contra placebo. Solo cinco incluyeron un comparador activo. Toda la jerarquía entre fármacos es, por tanto, mayoritariamente evidencia indirecta: robusta para la dirección general, frágil para ordenar a los vecinos de podio. Para el peso corporal la red no mostró inconsistencia global (P=0,51), lo que respalda el resultado principal; para cintura y abandonos sí la mostró, y ahí el propio paper pide cautela.

La tabla se entiende en treinta segundos si se mira por mecanismo y no por marca. La primera generación son agonistas puros del receptor GLP-1: liraglutida, exenatida, semaglutida y su versión oral, más los asiáticos beinaglutida, ecnoglutida o noiiglutida. Una sola diana, efectos de un solo dígito alto como techo.

La segunda generación suma dianas. Tirzepatida añade el receptor de GIP, la incretina hermana. Mazdutide, survodutide y bofanglutide añaden el receptor de glucagón, que aporta gasto energético. Retatrutida activa los tres a la vez: GLP-1, GIP y glucagón. Y CagriSema abre la cuarta vía combinando semaglutida con cagrilintida, un análogo de amilina. El patrón de la red es inequívoco: cada receptor añadido compra puntos de eficacia.

Mención aparte para los orales no peptídicos: orforglipron (-9,78%) y danuglipron (-13,20%). Demuestran que una molécula pequeña oral puede jugar en la liga incretínica, aunque danuglipron pagó el precio de tolerabilidad más alto de toda la red, como se verá en la sección 05.

Retatrutida lidera con -22,10% (IC 95% -25,60 a -18,60, confianza alta según CINeMA). Es la mayor reducción de peso jamás agregada en una red de obesidad sin diabetes, coherente con el 28,3% que su ensayo pivotal TRIUMPH-1 reportó en la dosis alta con el estimando de adherencia. Matiz que el propio paper subraya: su estimación descansa sobre pocos ensayos, y los rankings de agentes con base fina deben leerse como preliminares.

Tirzepatida, -19,28% (IC -20,39 a -18,16, confianza alta), con el intervalo más estrecho del podio: es el efecto grande mejor medido de toda la red. Además mostró el patrón duración-respuesta más claro: cuanto más largo el ensayo, mayor la reducción, sin meseta precoz. La metarregresión de la red apunta en la misma dirección: cada 12 semanas extra de tratamiento añaden un -0,40% de peso.

CagriSema, -17,32% (IC -19,32 a -15,32, confianza moderada). Su lectura estratégica importa más que su cifra: iguala casi el rendimiento del triple agonista sin tocar el receptor de glucagón, usando amilina. Es la prueba de que hay más de un camino hacia el 17-20%.

Y el matiz que desmonta titulares: los IC de los tres primeros se tocan o se solapan. La red dice con claridad que la nueva generación bate a liraglutida (-5,09% en dosis alta), exenatida (-3,17%) y a las pautas bajas de semaglutida; no puede decir con la misma firmeza quién gana entre los tres de arriba. SUCRA y P-scores ordenan probabilidades, no demuestran superioridad.

En circunferencia de cintura (41 ensayos, 18.090 participantes) el orden se repite: retatrutida -14,56% (aunque con confianza baja), tirzepatida -13,02% (moderada y con el intervalo más preciso), survodutide -11,09% y bofanglutide -10,82%. Aviso del propio paper: en este desenlace sí se detectó inconsistencia global (P=0,037), así que las comparaciones activas de cintura se leen con más cautela que las de peso.

En lípidos aparece el dato que casi nadie ha contado del estudio: el fármaco más consistente no es ninguno del podio de peso, es mazdutide. Encabeza las reducciones de triglicéridos, LDL y colesterol total junto a tirzepatida. La cara B: el HDL sube más con ecnoglutida y tirzepatida, mientras que mazdutide y amycretin lo bajan modestamente. Señal cardiometabólica global favorable a los multirreceptor, con letra pequeña por molécula.

Lo que la red no mide: eventos cardiovasculares duros. Para eso siguen mandando los ensayos de resultados dedicados, con los que semaglutida (SELECT) y tirzepatida (SURPASS-CVOT) llevan ventaja de años sobre cualquier molécula del podio sin aprobar; retatrutida aún no tiene ninguno leído. La reducción de cintura y lípidos sugiere modificación de riesgo; solo los ensayos de eventos la demuestran. Sobre las consecuencias musculares y estéticas de perder un quinto del peso corporal, el protocolo KRECE de masa magra con GLP-1 es la pieza dedicada.

La red midió la tolerabilidad con un desenlace duro: abandono del tratamiento por efectos adversos. Y ahí el podio se invierte. Danuglipron registró el mayor exceso de abandono de toda la red: +38,9 puntos porcentuales frente a placebo (IC 95% 21,4 a 56,4). Retatrutida, la ganadora de eficacia, quedó segunda por la cola: +16,1 puntos (6,1 a 26,1). Les siguen maridebart cafraglutide (+9,4), orforglipron (+8,3) y, ya con excesos pequeños pero medidos con confianza alta, la liraglutida en dosis alta (+5,5) y la semaglutida alta (+3,6). CagriSema sumó +3,9 con confianza moderada.

La otra cara es mazdutide: diferencia de riesgo de -0,3 puntos frente a placebo, estadísticamente indistinguible de no tomar nada. Un agonista dual GLP-1/glucagón con eficacia de -13,16% en peso y el mejor perfil de persistencia de la red es el dato más incomódo del estudio para el relato de que la eficacia siempre se paga.

Tres cautelas obligatorias. Una: en este desenlace la red sí mostró inconsistencia global (P=0,04), así que los propios autores etiquetan estos rankings de tolerabilidad como exploratorios. Dos: abandonar por efectos adversos es un desenlace compuesto que no distingue náuseas persistentes de una toxicidad orgánica grave, y la mayoría de ensayos no estaban dimensionados para eventos raros. Tres: los efectos de clase gastrointestinales (náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea) siguen siendo el peaje universal de toda la familia, gestionable con escalado lento pero real. Quién deba combinar o alternar con otras clases tiene la comparación dedicada en SGLT2 vs GLP-1.

Aquí está el hallazgo editorial de esta auditoría. El nodo "semaglutida alta" de la red es la dosis subcutánea de 2,4 mg, y el nodo "semaglutida oral alta" es una dosis de 50 mg que no se comercializa. Pero la semaglutida que define el mercado de 2026 ya no es esa: es la de 7,2 mg semanales del ensayo STEP UP (-18,7% de peso a 72 semanas, frente a -15,6% con 2,4 mg y -3,9% con placebo) y el Wegovy oral de 25 mg del ensayo OASIS 4, aprobado por la FDA el 22 de diciembre de 2025 y lanzado en Estados Unidos en enero de 2026.

Lo llamativo no es la ausencia, es el calendario. STEP UP se publicó en The Lancet Diabetes & Endocrinology el 14 de septiembre de 2025 y OASIS 4 en el New England Journal of Medicine el 17 de septiembre de 2025. La búsqueda del metaanálisis se actualizó el 6 de marzo de 2026: ambos ensayos llevaban casi seis meses publicados y cumplían a priori el perfil de inclusión. El paper no explica la omisión.

La consecuencia práctica es directa: la red infra-representa a la semaglutida. Con 7,2 mg en la estructura, la distancia entre semaglutida y tirzepatida se habría estrechado hasta casi tocarse, y el relato del podio sería otro. KRECE ya analizó la jugada de dosis de Novo Nordisk en la pieza sobre la segmentación de su propio mercado y el giro regulatorio del Wegovy oral. Y el pipeline que viene detrás (amilinas, orales mensuales, la era post-incretina) garantiza que esta red quedará vieja aún más rápido.

La red ordena moléculas; el paciente elige entre las disponibles. Y la lista real de 2026 es corta. Entre lo aprobado y comercializado, la jerarquía de eficacia que deja la red es nítida: tirzepatida primero (-19,28%, confianza alta, intervalo estrecho, duración-respuesta sostenida), semaglutida después (con la ventaja añadida de que sus dosis nuevas de 7,2 mg y 25 mg orales rinden por encima de lo que la red le atribuye), y la vieja guardia (liraglutida, exenatida) solo si no hay alternativa: sus efectos de un solo dígito bajo ya no justifican el peaje gastrointestinal habiendo opciones.

Perfiles con matiz. Quien priorice vía oral: el Wegovy oral de 25 mg (aprobado por la FDA, mercado americano) y orforglipron marcan la nueva frontera; en España la referencia oral sigue siendo Rybelsus con sus límites de indicación. Quien priorice lípidos además de peso: tirzepatida es la que combina ambas señales con más consistencia en esta red. Quien no tolere los escalados: la señal de mazdutide es prometedora, pero es un fármaco aún sin recorrido regulatorio en nuestro entorno, no una opción de farmacia.

El coste y el acceso legal, que deciden tanto como la biología, tienen sus piezas dueñas y ahí se quedan: precio de Wegovy en España, semaglutida genérica por países y la guía completa GLP-1 para quien llegue nuevo a esta familia. Regla KRECE de siempre: estos fármacos se eligen con médico, sobre indicación real y con plan de mantenimiento, porque el peso perdido vuelve al retirarlos sin estrategia.

Conviene decirlo con todas las letras porque el titular del -22,10% va a circular sin contexto: retatrutida es un fármaco en investigación. No tiene autorización de la FDA, de la EMA ni de ninguna agencia; su expediente regulatorio sigue su curso tras el programa TRIUMPH. No existe vía legal de compra para un particular. Punto.

Lo que sí existe es un mercado gris que vende viales etiquetados como retatrutida "para investigación", y su balance ya está escrito en esta casa: seis casos de daño hepático grave en Australia asociados a producto gris, y seis demandas de Lilly contra vendedores. Un vial sin cadena GMP no es el fármaco del ensayo: es un líquido sin identidad verificable al que se le pide que se comporte como el fármaco del ensayo.

Y el argumento farmacológico pesa más que el legal: el exceso de abandonos (+16,1 puntos) y la señal de eficacia máxima de retatrutida salen de ensayos con escalado supervisado, monitorización y criterios de exclusión. Autoadministrarse el agonista más potente de la red, con el receptor de glucagón activado y sin nadie mirando hígado ni frecuencia cardíaca, es asumir el perfil de riesgo del ensayo sin ninguna de sus redes. La posición KRECE de abril sigue intacta en agosto: prometedora en la tabla, desaconsejada en la práctica de 2026.