Glucagón

Corrección importante respecto de la versión anterior de esta entrada. Decía que si la persona no responde en quince minutos hay que repetir la dosis y llamar a emergencias. Ese orden está mal y lo corregimos aquí de forma visible.

La ficha técnica del glucagón nasal registrada en España lo dice sin ambigüedad: después de administrar la dosis, el cuidador debe pedir ayuda médica de inmediato. La llamada no espera a ver qué pasa. Solo después, cuando la persona haya respondido, se le dan carbohidratos por vía oral para restaurar el glucógeno del hígado y evitar que la hipoglucemia recaiga.

Sobre qué es el producto, como dato de entidad y no como pauta: existe en polvo nasal en envase unidosis de 3 mg, indicado para hipoglucemia grave en adultos, adolescentes y niños a partir de los cuatro años con diabetes, que no requiere inhalar ni respirar hondo y funciona aunque haya congestión nasal; y en presentación inyectable subcutánea o intramuscular. Cualquier pauta de dosis o repetición la fija el prospecto y el médico, no una entrada de glosario.

Dos contraindicaciones que casi nunca se explican y conviene conocer. El glucagón está contraindicado en feocromocitoma, porque puede estimular la liberación de catecolaminas desde el tumor. Y exige precaución en insulinoma, donde puede provocar una liberación exagerada de insulina y acabar causando la propia hipoglucemia que se quería tratar.

El glucagón es una hormona peptidica de 29 aminoácidos producida por las células alfa de los islotes de Langerhans del páncreas. Los islotes son racimos de células hormonales repartidos por el órgano, y en ellos conviven las células alfa que fabrican glucagón con las beta que fabrican insulina. Salen del mismo sitio y hacen lo contrario.

Su clasificación oficial lo resume mejor que cualquier definición: código H04AA01, hormonas glucogenolíticas. Glucogenolítico quiere decir que rompe glucógeno, que es la forma en que el hígado guarda el azúcar. Esa es toda su función primaria dicha en una palabra.

Sobre la ortografía, porque genera búsquedas: en castellano se escribe glucagón, con tilde. Glucagon sin tilde es la forma inglesa, y glucagon-like peptide es de donde salen las siglas de sus parientes, GLP-1 y GLP-2. No es la misma molécula que ninguno de los dos, aunque salgan del mismo gen precursor.

Cuando la glucosa en sangre baja, las células alfa liberan glucagón y el hígado recibe una orden simple: suelta lo que tengas guardado. El glucógeno hepático se descompone en glucosa, la glucosa sale a la circulación y el nivel sube. Es la razon de que puedas pasar horas sin comer sin desmayarte.

Cuando el depósito se agota, el glucagón cambia de estrategia y estimula la fabricación de glucosa nueva a partir de otros sustratos, y moviliza grasa para que sirva de combustible alternativo. Esa segunda función es la que ha vuelto interesante a esta hormona en obesidad, y tiene sección propia más abajo.

Actúa a través de un receptor acoplado a proteína G de clase B, la misma familia a la que pertenecen los receptores del GLP-1 y del GIP. Que las tres cerraduras se parezcan tanto es exactamente lo que permite diseñar una sola molécula que abra dos o tres a la vez.

La imagen del interruptor es cómoda y es falsa. No hay un momento en que la insulina se apague y el glucagón se encienda: las dos están siempre presentes, y lo que determina si el cuerpo guarda o gasta es la proporción entre ambas.

Después de comer, la insulina domina y el mensaje es almacenar. En ayuno, la balanza se inclina hacia el glucagón y el mensaje es movilizar. Es un termóstato, no un interruptor, y funciona las veinticuatro horas del día sin que te enteres.

De ahí sale la consecuencia práctica: un valor aislado de glucagón no dice casi nada si no se lee junto al de insulina y al contexto de ayuno o ingesta. Es el mismo principio por el que la glucosa aislada informa menos que un índice como el HOMA-IR, que cruza glucosa e insulina en lugar de mirarlas por separado.

Aquí hay una expectativa que conviene desmontar. El glucagón no forma parte de ninguna analítica de rutina. No aparece en un chequeo general, no se pide para evaluar el metabolismo y su determinación se reserva a sospechas concretas.

Retiramos los rangos numéricos que esta entrada daba antes, y el motivo es de método. Los valores de referencia del glucagón varían mucho según la técnica de ensayo del laboratorio, y un rango publicado sin decir de qué laboratorio sale es información que parece útil y no lo es: invita a comparar tu resultado con un número que puede no aplicarle. El rango que vale es el que viene impreso en tu propio informe, al lado del resultado.

En cualitativo sí se puede decir lo relevante. El glucagón crónicamente elevado, la hiperglucagonemia, acompaña con frecuencia a la resistencia a la insulina, a la diabetes tipo 2 y a la enfermedad hepática, y contribuye a que la glucosa siga alta aunque el paciente esté en ayunas. El glucagón bajo es mucho más raro y su consecuencia temida es la contraria: perder la capacidad de defenderse de una hipoglucemia.

El glucagonoma es un tumor neuroendocrino de las células alfa del páncreas que produce glucagón de forma autónoma y en exceso. Es muy poco frecuente y es, en la práctica, el motivo principal por el que un médico llega a pedir una determinación de glucagón.

Lo que hace reconocible al cuadro no es el azúcar sino la piel: una erupción característica que suele preceder al diagnóstico, acompañada de pérdida de peso, diabetes de aparición reciente y anemia. Esa combinación es lo que dispara la sospecha.

No lo desarrollamos más aquí, y es deliberado: una patología no es territorio de una entrada de entidad. Lo que corresponde a esta página es dejar claro por qué existe la prueba y a quién se le pide, no cómo se maneja el tumor.

La diabetes tipo 2 se explica casi siempre como un problema de insulina. Es media explicación. También es un problema de glucagón, y el fallo es doble: hay menos insulina eficaz de la que hace falta y, a la vez, hay más glucagón del que corresponde.

La consecuencia es que el hígado sigue soltando glucosa a la sangre en momentos en que no debería, por ejemplo en ayunas o después de comer. Por eso hay personas cuya glucosa matinal está alta sin haber comido nada: no es lo que entra, es lo que el hígado saca.

Esa pieza del rompecabezas explica algo que de otro modo parece casual: que los análogos del GLP-1 funcionen tan bien. Una de sus acciones es precisamente frenar la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa. No solo suben la insulina: bajan la señal contraria.

Durante décadas la lógica fue evidente: si el glucagón sube la glucosa, en diabetes hay que bloquearlo. Lo que ha ocurrido en obesidad es lo contrario y es genuinamente contraintuitivo. Se ha empezado a activarlo a propósito.

El motivo es su segunda cara. El glucagón moviliza grasa del hígado y aumenta el gasto energético. Si se combina con un agonista de GLP-1, que corta el apetito y neutraliza el efecto de subida de glucosa, queda el beneficio metabólico sin el inconveniente. Es el fundamento del agonismo triple.

Los números lo respaldan. La retatrutida, que activa a la vez los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón, alcanzó -28,3% de peso a 80 semanas en el ensayo Fase 3 TRIUMPH-1, con -30,3% en la extensión a 104 semanas en participantes con IMC de 35 o más, y -28,7% a 68 semanas en TRIUMPH-4. Lilly ha anunciado que presentará la solicitud a la FDA en el primer trimestre de 2027.

Corrección de la versión anterior: aquella atribuía el ~30% a TRIUMPH-4 y a TRANSCEND-T2D-1, y decía que semaglutida y tirzepatida «rondan el 20%». Ni una cosa ni la otra. El 30,3% es de la extensión de TRIUMPH-1, y en el único ensayo cara a cara la tirzepatida dio -20,2% frente al -13,7% de la semaglutida. Meterlas en la misma cifra borraba justo la diferencia que la pieza estaba explicando. La comparativa completa está en su propia pieza y lo que viene detrás en el pipeline.

El glucagón no viene solo. Sale de una proteína precursora llamada proglucagón, que se corta de forma distinta según el tejido y produce varios péptidos diferentes a partir del mismo material.

En el páncreas, ese corte produce glucagón. En el intestino, produce GLP-1, la incretina que está detrás de Ozempic y compañía, y GLP-2, un péptido de 33 aminoácidos cuyo trabajo es hacer crecer la mucosa intestinal y que se cosecreta con el GLP-1 junto a la oxintomodulina y la glicentina.

Entender esa genealogía evita el error más común de este vocabulario: GLP significa glucagon-like peptide, péptido similar al glucagón, y esa familia tiene exactamente dos miembros, GLP-1 y GLP-2. No existe un GLP-3 en la biología humana. Si alguien te ofrece uno, te está vendiendo otra cosa con un nombre inventado, y eso importa cuando la compra se hace fuera de una farmacia. El mapa completo de familias peptidicas está en su entrada.