Bioequivalencia

Conviene empezar por lo que es: un criterio de sustituibilidad, no una medida de eficacia. La ley española lo dice con una precisión que merece la pena retener, porque el Real Decreto Legislativo 1/2015 define el medicamento genérico como aquel que tiene la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia ha sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad. Toda la frase se sostiene sobre esa última palabra: biodisponibilidad, que es cuánto fármaco llega a la circulación y a qué ritmo.

El razonamiento regulatorio detrás es sencillo y bastante sólido. Si el principio activo es el mismo, ya se sabe qué hace en el cuerpo: el original lo demostró con ensayos clínicos completos. Lo único que queda por probar de la copia es que entrega la misma cantidad de molécula al mismo ritmo. Si lo hace, no hay motivo biológico para esperar un efecto distinto, y repetir los ensayos de eficacia sería caro, lento y éticamente cuestionable.

De ahí sale la consecuencia que casi nunca aparece en los titulares: un estudio de bioequivalencia no mide el efecto del fármaco. No mide glucémica, ni presión arterial, ni kilos perdidos, ni ninguna variable clínica. Mide concentraciones. Cuando un comunicado dice que una copia iguala al original en diabetes y en pérdida de peso apoyándose en un estudio de bioequivalencia, está extrapolando: lo que se ha medido es exposición, y la equivalencia de efecto se infiere de ella.

Un estudio de bioequivalencia se juega entero en dos parámetros extraídos de la curva de concentración plasmática frente al tiempo. El primero es el AUC, el área bajo esa curva. Integra toda la exposición a lo largo del tiempo y responde a la pregunta de cuánto fármaco ha llegado en total. Suele reportarse como AUC de cero a t, hasta la última concentración cuantificable, y como AUC de cero a infinito, extrapolado.

El segundo es la Cmax, el pico de concentración. Junto con el tmax, el tiempo en que se alcanza, describe la velocidad: no basta con que llegue la misma cantidad si llega de golpe en lugar de gradualmente, porque el pico condiciona tanto el efecto como los efectos adversos dependientes de concentración. Cantidad y velocidad son las dos dimensiones que la norma exige comparar, y esa distinción es la misma lógica de separar magnitudes que explicamos en afinidad, potencia y eficacia.

Ambos parámetros comparten un rasgo que explica todo lo demás: son subrogados. Miden lo que le pasa al fármaco, no lo que el fármaco le hace al paciente. Es una elección deliberada del regulador, porque la concentración en sangre es reproducible, barata de medir y estrechamente ligada al efecto en la inmensa mayoría de los fármacos. Funciona bien. Deja de funcionar tan bien cuando la molécula es compleja, y ahí es donde empiezan los matices.

Este es el punto donde se equivoca casi todo el mundo, incluidos muchos médicos. El criterio de aceptación estandarizado, recogido en la guía ICH M13A que la Unión Europea aplica desde enero de 2025, exige que el intervalo de confianza del 90 por ciento del cociente de medias geométricas entre el producto en estudio y el de referencia quede contenido íntegramente dentro del rango de 80,00 a 125,00 por ciento, tanto para el AUC como para la Cmax.

La lectura de calle es que se permite hasta un 20 por ciento de diferencia. Es falsa, y por dos motivos. El primero es que la exigencia no recae sobre la diferencia observada sino sobre todo el intervalo de confianza: para que un intervalo entero quepa dentro de la ventana, la estimación puntual tiene que estar mucho más cerca del 100 por ciento y la variabilidad tiene que ser baja. En la práctica, los genéricos aprobados se agrupan alrededor del 100 por ciento, no en los bordes.

El segundo motivo es que el rango no es simétrico por capricho: 80 y 125 son recíprocos, porque el análisis se hace sobre datos transformados logarítmicamente y el 125 es el inverso del 80. Es simetría en escala logarítmica, que es la escala en la que se comportan las concentraciones. Quien lee 80 a 125 como una horquilla de tolerancia está leyendo mal la herramienta.

Hay además un tercer matiz que suele omitirse: para fármacos de estrecho margen terapéutico, donde una pequeña variación de concentración cambia el resultado clínico, la ventana se estrecha. El propio MeSH reconoce ese grupo como categoría aparte. Que exista esa excepción demuestra el principio general: la ventana estándar es una convención calibrada para fármacos con margen holgado, no una ley de la naturaleza.

El diseño clásico es un cruzado de dos periodos: cada voluntario recibe primero un producto y luego el otro, separados por un periodo de lavado. La ventaja es potente, porque cada sujeto actúa como su propio control y se elimina la variabilidad entre personas, que es la fuente de ruido dominante en farmacocinética.

Cuando la semivida del fármaco es muy larga, el lavado se vuelve impracticable y se recurre a un diseño paralelo: dos grupos distintos, uno por producto. Es válido y está contemplado, pero es estadísticamente menos eficiente y exige más sujetos para alcanzar la misma potencia, precisamente porque ya no puede descontar la variabilidad interindividual. Es el diseño que se emplea con los análogos semanales del GLP-1, cuya semivida ronda la semana.

Los participantes son voluntarios sanos, normalmente en ayunas, y en dosis única. Choca con la intuición, porque el fármaco se va a usar en enfermos, pero es correcto: el objetivo no es ver si funciona, sino comparar dos formulaciones en las condiciones más limpias posibles. Un paciente real añade comorbilidad, medicación concomitante y variabilidad que solo enturbiarían la comparación. La contrapartida es la que ya se ha dicho: en ese estudio no hay ningún desenlace clínico que medir, porque no hay enfermedad.

Un detalle que importa al leer una nota de prensa: demostrar la bioequivalencia en una sola dosis permite, bajo ciertas condiciones de linealidad farmacocinética y proporcionalidad de la formulación, extender la conclusión al resto de dosis de la gama sin repetir el ensayo. Es una regla razonable y está escrita. También es la razón por la que un titular puede sonar mucho más ambicioso que el experimento que lo sostiene.

Son tres peldaños distintos y se confunden con una facilidad pasmosa. La equivalencia farmacéutica es el primero: mismo principio activo, misma cantidad, misma forma farmacéutica, misma vía. Es una comparación de composición, se resuelve en el laboratorio y no dice nada sobre lo que ocurre dentro de una persona.

La bioequivalencia es el segundo: dos productos farmacéuticamente equivalentes que además entregan la misma exposición. Es una comparación de comportamiento en el organismo y exige el estudio en humanos, o una exención justificada.

La equivalencia terapéutica es el tercero y el que de verdad le importa al paciente: que los dos productos produzcan el mismo efecto clínico y el mismo perfil de seguridad. El sistema la presume a partir de los dos peldaños anteriores, y en la mayoría de los casos la presunción se sostiene. Pero es una presunción, no una medición. La nomenclatura médica internacional lo refleja de una forma casi poética: en el tesauro MeSH, bioequivalencia no es un descriptor propio, es un término de entrada bajo Equivalencia terapéutica, colgando de la rama de farmacocinética. El vocabulario ya asume el salto.

Conviene decirlo sin dramatismo: ese salto es legítimo y está bien fundado para fármacos convencionales, y el sistema de genéricos que sostiene lleva décadas funcionando. El problema no es la presunción, es olvidar que lo es. Un comunicado que anuncia bioequivalencia y titula equivalencia clínica se ha saltado un peldaño sin decirlo.

En la Unión Europea, una copia puede entrar por tres puertas y no son intercambiables. La vía de genérico, el artículo 10.1 de la directiva del medicamento, es la del producto idéntico que demuestra bioequivalencia. La vía híbrida, el artículo 10.3, es para cuando algo difiere respecto de la referencia, en indicación, dosis, vía o forma, y hacen falta datos adicionales. La vía de biosimilar es una tercera puerta, reservada a los medicamentos biológicos, con un marco propio que exige comparabilidad analítica exhaustiva, estudios funcionales y evaluación de inmunogenicidad.

Aquí aparece la particularidad que hace interesante todo el asunto de los péptidos. Un producto fabricado por síntesis química no es un medicamento biológico aunque copie a uno que sí lo es. Queda por tanto fuera de la definición de sustancia biológica y, con ella, fuera de la vía de biosimilar. Su única entrada es la de genérico o la híbrida.

La consecuencia es concreta y ya ha ocurrido con la teriparatida, el glucagón y la liraglutida: moléculas cuyo original se produce por tecnología recombinante y cuyas copias, sintetizadas en fase sólida, han entrado por la puerta de los genéricos. La semaglutida pertenece a esa misma familia de casos: el original es recombinante y las copias son sintéticas. Quién fabrica cómo, y por qué eso cambia el expediente, es lo que desarrollamos en la cadena de fabricación de los GLP-1.

Los reguladores no coinciden. La FDA se apoya en un criterio de tamaño para decidir si algo es fármaco químico o biológico, y las cadenas peptidicas por debajo del umbral quedan del lado químico, lo que sitúa a la semaglutida, de 31 aminoácidos, y a la tirzepatida, de 39, en territorio de genérico. Esa divergencia entre jurisdicciones es una de las razones por las que el mapa mundial de las copias no coincide con el mapa de los mercados, algo que ya analizamos en el cisma global de los GLP-1.

Lo esencial: en un péptido, dos productos pueden tener curvas de concentración superponibles y no ser intercambiables, porque lo que los diferencia no está en la curva sino en las impurezas y en la estructura. La bioequivalencia es necesaria y no es suficiente.

La razón es química. Una síntesis en fase sólida construye la cadena aminoácido a aminoácido, y cada acoplamiento tiene un rendimiento inferior al cien por cien. El resultado es un producto que, además de la molécula diana, arrastra secuencias con supresiones, truncamientos e inserciones: péptidos casi idénticos al bueno. Un original recombinante tiene un perfil de impurezas completamente distinto, porque procede de una célula, no de un reactor de síntesis.

Esas impurezas no se ven en el AUC. Están en cantidades ínfimas y no mueven la curva de concentración del principio activo. Pero son estructuralmente muy parecidas al fármaco, y ese parecido es exactamente lo que preocupa desde el punto de vista inmunogénico: una impureza peptidica novedosa puede desencadenar anticuerpos que después reaccionen contra el propio principio activo y le resten eficacia. Es un riesgo de baja probabilidad y de consecuencias serias, y no lo detecta ningún estudio farmacocinético.

Por eso los dos reguladores han reforzado el listado por la vía de la calidad, no por la de la farmacocinética. La EMA tiene desde el 1 de junio de 2026 una guía específica de desarrollo y fabricación de péptidos sintéticos que cubre expresamente el caso del péptido sintético que usa un biológico como medicamento de referencia europeo, y que remite a los principios de biosimilaridad aunque la vía formal no lo sea.

La FDA, por su parte, publicó el 28 de julio de 2026 diecisiete borradores revisados de guías específicas de producto para péptidos, entre ellas las de semaglutida y tirzepatida, y sus recomendaciones se articulan en cinco frentes: presentación como genérico de péptidos recombinantes, sintéticos o semisintéticos, ensayo de respuesta inmunitaria innata, umbrales de impurezas, evaluación de la estructura de orden superior y evaluación de la actividad biológica. El mismo día retiró su guía de 2021 sobre péptidos sintéticos por no reflejar ya su pensamiento científico.

Cuatro de esos cinco frentes son de calidad y estructura, y ninguno se resuelve con una curva de concentración. Es la traducción regulatoria de una idea que en KRECE llevamos repitiendo desde el principio en otro contexto: en una molécula compleja, la pureza y la identidad son ejes separados, y ninguno de los dos, por sí solo, garantiza la función.

No todo genérico necesita un ensayo en voluntarios. Existe la bioexención, la dispensa de presentar estudios de biodisponibilidad cuando se puede demostrar por otra vía que la equivalencia está asegurada. La propia ley española la contempla de forma explícita al definir el genérico.

Los casos típicos son dos. El primero es la bioexención basada en el sistema de clasificación biofarmacéutica, para principios activos muy solubles y de absorción alta en formas orales de liberación inmediata, donde un ensayo de disolución in vitro predice el comportamiento in vivo con fiabilidad suficiente. El segundo es la extensión a dosis adicionales: probada una dosis, las demás de la gama se acogen a la conclusión si se cumplen condiciones de linealidad y proporcionalidad.

Y hay un tercer supuesto, menos conocido y muy relevante aquí: para ciertos productos inyectables en solución acuosa con la misma composición que la referencia, algunos reguladores no exigen bioequivalencia in vivo, porque una solución administrada por vía parenteral no tiene proceso de absorción que comparar en el mismo sentido que un comprimido. La consecuencia práctica es interesante: que un fabricante haya hecho un estudio en humanos no significa necesariamente que se lo exigieran, y a la inversa, que no lo haya hecho no significa que haya tomado un atajo.

Los comunicados de resultados de bioequivalencia se han vuelto frecuentes con la caída de las patentes de los análogos del GLP-1, y casi todos comparten la misma estructura. Merece la pena tener a mano una lista corta de preguntas antes de darles crédito.

Qué se midió. Si aparecen AUC y Cmax, es farmacocinética. Si el titular menciona control glucémico o pérdida de peso, o el estudio era otro, o el titular está extrapolando. En un ensayo de dosis única en sanos no hay peso que perder ni glucémica que corregir.

Con cuántos y en quién. Docenas de voluntarios sanos es lo normal y es suficiente para el propósito. No lo es para detectar señales de seguridad poco frecuentes, y nadie debería presentarlo como si lo fuera.

Frente a qué referencia y en qué dosis. Una sola dosis de la gama, extendida después al resto, es práctica estándar y legítima, pero conviene saber que el dato duro corresponde a esa dosis concreta.

Qué falta. En un péptido, el expediente completo incluye comparabilidad analítica, impurezas, estructura de orden superior, actividad biológica e inmunogenicidad. Un comunicado de bioequivalencia informa de una pieza del rompecabezas y suele guardar silencio sobre las otras cuatro.

Y dónde se puede vender. Esta es la pregunta que separa la ciencia del negocio, y la respuesta casi siempre es incómoda: la bioequivalencia no vence una patente. El mapa de quién puede comercializar qué y dónde lo mantenemos actualizado en la guía de la semaglutida genérica por países, y el ejemplo de un operador real en un mercado ya abierto está en el caso de Hims and Hers en Canadá.

Lo esencial: un resultado positivo de bioequivalencia no es una autorización de comercialización, no vence una patente y, sobre todo, no convierte en seguro nada comprado fuera del circuito farmacéutico. Si lees que una copia iguala a Ozempic y te planteas comprarla por internet, esa noticia no ha cambiado absolutamente nada de tu situación.

No es una aprobación. La bioequivalencia es un dato de un expediente que después hay que presentar, defender y que una agencia debe evaluar entero: calidad, fabricación, estabilidad, dispositivo de administración y prospecto incluidos. Entre el resultado y la farmacia hay años y hay agencia de por medio.

No vence una patente. La propiedad industrial y la evaluación sanitaria son dos circuitos independientes. Un producto puede estar científicamente listo y jurídicamente bloqueado durante años en un territorio y no en otro. Para España, lo que hoy está disponible y en qué condiciones lo detallamos en la situación legal de Wegovy y en la de Rybelsus.

No legitima el mercado gris. Este es el salto más peligroso y el más frecuente. Que exista un estándar riguroso de bioequivalencia para genéricos autorizados no dice nada de un vial comprado en una web: ese vial no ha pasado por ninguna de estas pruebas, y nadie ha comparado su curva con nada. La distancia entre un genérico autorizado y una copia sin registro es la totalidad del sistema regulatorio. Cómo se comprueba lo que se puede comprobar está en verificar la calidad de un péptido y en cómo se lee un certificado de análisis, con la advertencia de siempre: un certificado no sustituye a una autorización. El marco español aplicable está en la situación legal de los péptidos en España.

Y no sustituye a un médico. Ni siquiera con un genérico autorizado en la farmacia: la decisión de sustituir un medicamento por otro en un paciente concreto, especialmente con fármacos de margen estrecho o con dispositivos de administración distintos, es clínica. Nada de esta entrada es consejo médico.