Prolactina

La prolactina es una hormona proteica de unos 23 kilodalton que sintetizan y secretan los lactotropos de la adenohipófisis, la parte anterior de la glándula hipofisaria. Su nombre viene de lo que hace en la mujer que amamanta, y ese nombre ha lastrado su interpretación clínica durante décadas.

Porque la lactancia es solo una de sus funciones. Los receptores de prolactina están repartidos por la glándula mamaria, el hipotálamo, el hígado, el ovario, el testículo y la próstata, y también participa en metabolismo lipídico, inmunomodulación y osmorregulación. En el varón no tiene una función fisiológica llamativa, lo que ha hecho que se asuma que no importa. Su exceso sí importa.

Conviene fijar el orden de magnitud desde el principio, porque casi todo el ruido viene de aquí. Los rangos de referencia masculinos rondan los 15 a 20 nanogramos por mililitro como techo, con variación entre laboratorios. Lo que se ve en un varón con síntomas suele estar entre dos y tres veces ese techo, no diez veces.

Este es el punto que hace singular a la prolactina y merece entenderse bien. Todas las demás hormonas de la hipófisis anterior funcionan por estimulación: hace falta que el hipotálamo mande una señal liberadora para que suban. La prolactina funciona al revés.

El hipotálamo la mantiene permanentemente frenada mediante dopamina, que llega por el sistema portal hipofisario y actúa sobre receptores D2 del lactotropo. No es una hormona que espere una orden de subir: es una hormona que sube sola en cuanto el freno se afloja. Por eso cualquier cosa que interrumpa la señal dopaminérgica la eleva, y por eso el tratamiento farmacológico consiste en reforzar ese freno, no en bloquear una señal estimuladora.

De ahí se deduce la lista de causas casi entera. Un fármaco que bloquee receptores D2, como un antipsicótico o un antiemético, la sube. Una lesión que comprima el tallo hipofisario e impida que llegue la dopamina, la sube. Y hay un estimulador positivo relevante: la TRH, la hormona hipotalámica que activa el tirotropo, estimula también al lactotropo, que está al lado. Ese es el puente con la tiroides.

La prolactina también es una hormona de estrés. Sube con el ejercicio intenso, con el sueño, con la estimulación del pezón y con la propia extracción de sangre si el paciente lo pasa mal. Este hecho, que parece anecdótico, es el que arruina la mayoría de las interpretaciones de un análisis suelto.

El mecanismo por el que la prolactina alta baja la testosterona está bien establecido y es de arriba abajo. El exceso de prolactina suprime la secreción pulsátil de GnRH en el hipotálamo, en buena parte a través de las neuronas de kisspeptina, que son el marcapasos real del eje.

Sin pulsos de GnRH adecuados, la hipófisis reduce la LH. Y sin LH, las células de Leydig del testículo bajan la producción de testosterona. El resultado es un hipogonadismo secundario, con testosterona baja y gonadotropinas bajas o inapropiadamente normales, que es un patrón distinto del fallo testicular primario.

La consecuencia práctica es la que se pasa por alto. Un varón con testosterona baja y LH baja tiene una causa por encima del testículo, y la prolactina es una de las candidatas obligadas. Poner testosterona exógena en ese escenario alivia el síntoma y deja la causa intacta, además de suprimir aún más el eje propio.

Existe además una segunda vía, independiente del andrógeno, que explica por qué algunos varones tienen síntomas con testosterona normal: la prolactina interfiere con la señalización dopaminérgica central del deseo y se ha descrito que deteriora la función endotelial por supresión de la eNOS, la enzima que produce óxido nítrico. Eso último procede de trabajo experimental reciente y hay que tomarlo como hipótesis mecanicista, no como hecho clínico cerrado.

Aquí la fisiología y la epidemiología coinciden, cosa que no pasa siempre. Cuando la tiroides produce poco, el hipotálamo aumenta la TRH para empujar al tirotropo y subir la TSH. Como la TRH también estimula al lactotropo, un problema tiroideo se convierte en una prolactina elevada sin que haya nada malo en la hipófisis.

Las cifras que circulan son reales y conviene citarlas bien. Un estudio de 2.848 personas midió la hiperprolactinemia por estado tiroideo y, en la columna de varones, encontró un 2,02 por ciento en eutiroideos, un 39,53 por ciento en hipotiroidismo franco y un 31,61 por ciento en hipotiroidismo subclínico. Dentro del subclínico la prevalencia escalaba con la TSH.

Ahora el matiz honesto, que el titular se salta: esas cifras están en el extremo alto de una literatura muy dispersa. Otras series dan del 0 al 42 por ciento en hipotiroidismo franco y del 8 al 20 por ciento en subclínico, con valores de 19, 11 y 8 por ciento en trabajos concretos. Son además pacientes que ya acudían a una consulta de tiroides, no población general. La dirección del efecto es sólida; la magnitud exacta, no.

Lo que sí está bien respaldado es la consecuencia práctica, y es la parte más útil de todo este asunto. Una revisión sistemática de 804 pacientes encontró que tratar la disfunción tiroidea resolvió por completo la hiperprolactinemia en el 70,4 por ciento de los casos y la mejoró en otro 18,5, sin necesidad de agonista dopaminérgico. Si hay hipotiroidismo, se trata primero eso, y el detalle de cómo vive en el protocolo de hipotiroidismo y Hashimoto.

Ordenar las causas por frecuencia real evita el error más común, que es saltar directamente al tumor. La lista empieza por lo fisiológico: embarazo y lactancia, sueño, ejercicio intenso, comida copiosa, estimulación del pezón y estrés agudo, incluido el de la extracción.

Después vienen los fármacos, que en la práctica son la primera causa patológica en consulta. Antipsicóticos, sobre todo risperidona y las fenotiazinas, antieméticos como la metoclopramida y la domperidona, algunos antidepresivos, verapamilo, opioides y estrógenos. Un antipsicótico puede elevar la prolactina por encima de 200 ng/mL sin que exista ningún adenoma.

En tercer lugar, lo endocrino y sistémico: hipotiroidismo primario, insuficiencia renal crónica, cirrosis, y la macroprolactinemia, que trataremos aparte porque no es una enfermedad sino un artefacto. Y por último lo hipofisario: el prolactinoma, que es el adenoma hipofisario funcionante más frecuente, y el efecto tallo, en el que una masa que no secreta prolactina comprime el tallo e impide que llegue la dopamina.

La magnitud orienta, aunque no decide. Elevaciones leves, hasta unas tres veces el techo, admiten casi cualquiera de las causas anteriores. Valores por encima de 250 ng/mL apuntan con fuerza a prolactinoma, y por encima de 500 son diagnósticos de macroprolactinoma. Con prolactinomas, el valor suele ir en paralelo al tamaño del tumor.

Esta sección es la que convierte el consejo de incluir la prolactina en el panel en algo útil en lugar de en una fábrica de sustos. Añadir un marcador sin saber interpretarlo genera falsos positivos, y la prolactina es especialmente propensa a ello.

La extracción se puede hacer a cualquier hora del día, pero evitando el estrés de la venopunción. Si el paciente lo pasa mal con la aguja, el valor sube. Un estrés de cualquier origen produce elevaciones habitualmente por debajo de 60 ng/mL, y ante un valor levemente alto la recomendación es confirmarlo al menos una vez, repitiendo la extracción a intervalos de 15 a 20 minutos para promediar la pulsatilidad. Las pruebas dinámicas de estimulación no se recomiendan para el diagnóstico.

El segundo artefacto es la macroprolactina: agregados de prolactina unida a inmunoglobulina, biológicamente inactivos pero que el inmunoensayo cuenta como prolactina. La guía recomienda cribar macroprolactina en toda hiperprolactinemia asintomática, porque no se puede distinguir por criterios clínicos y evita estudios y tratamientos innecesarios.

Y el tercero va en dirección contraria y por eso es el más peligroso. El efecto gancho ocurre cuando la prolactina es tan alta que satura los anticuerpos del ensayo y el resultado sale falsamente bajo. Hay que sospecharlo cuando una imagen muestra un macroadenoma grande y la prolactina apenas está elevada, y se resuelve pidiendo al laboratorio que repita la determinación con diluciones seriadas.

Este es el hallazgo que ha hecho circular el tema, y merece contarse con sus dimensiones reales. Un grupo de Fujian revisó retrospectivamente 234 varones con hiperprolactinemia y aisló 23 con hiperprolactinemia idiopática y testosterona normal, es decir, aproximadamente el 10 por ciento; el 90 por ciento restante tenía el cuadro clásico con testosterona baja.

La prolactina media de partida fue de 38,22 ng/mL sobre un techo de laboratorio de 15,2, con un rango que llegaba a 170,93. Se trataron con bromocriptina, salvo cinco que pasaron a cabergolina por intolerancia. La prolactina se normalizó en todos, la puntuación IIEF-15 subió de 52,96 a 65,48 con significación estadística, y la testosterona pasó de 5,52 a 5,74 ng/mL sin diferencia significativa.

Los matices que el resumen viral omite son tres y cambian la lectura. Nueve de los 23 tenían función sexual normal de partida, así que no todos llegaron con disfunción. La mejoría se contabilizó sobre 14 pacientes y fue del 64,28 por ciento, no sobre los 23. Y los propios autores interpretan la subida no significativa de testosterona como una posible insuficiencia relativa dentro del rango normal, es decir, lo contrario de concluir que la testosterona no importa.

El diseño manda sobre el titular. Es una serie retrospectiva, sin grupo control, sin placebo, de un solo centro, con 23 pacientes, todos varones han chinos, y con un cuestionario autoinformado como única medida de resultado. Los autores lo listan en sus limitaciones. En una condición donde la respuesta placebo es notoriamente grande, un antes y después sin control no permite atribuir la mejoría al fármaco. El hallazgo es sugerente y genera hipótesis; no demuestra causalidad.

Circula la idea de que tomar vitamina B6, sola o con B2, baja la prolactina y acorta el periodo refractario. La base biológica no es descabellada: el fosfato de piridoxal es cofactor de la descarboxilasa que produce dopamina, y en los años setenta y ochenta se estudió la piridoxina intravenosa como supresor de prolactina, con resultados inconsistentes. De la riboflavina no hay datos de prolactina que sostengan nada.

El problema no es que funcione poco. El problema es que la B6 tiene un techo de toxicidad real, y es la única vitamina hidrosoluble de uso común del que puede decirse eso. El exceso produce neuropatía sensitiva periférica, con hormigueo, entumecimiento de manos y pies y alteración de la coordinación, que puede tardar meses en revertir y a veces no revierte del todo.

Los números son recientes y son restrictivos. En 2023 la EFSA rebajó el límite superior tolerable a 12 mg al día para adultos, partiendo de un punto de referencia de 50 mg diarios y aplicando un factor de incertidumbre de 4. Health Canada encontró señal de neuropatía a partir de 10 mg diarios. La agencia australiana emitió aviso en 2022 y el centro holandés de farmacovigilancia Lareb en 2024. La sensibilidad individual es muy variable, y no hay forma de saber de antemano en qué lado se está.

Contrastado con la práctica real, esto es un aviso serio. Muchos complejos B del mercado español superan holgadamente los 12 mg, a veces por un factor de diez, y quien toma varios suplementos suma sin darse cuenta. Antes de usar B6 con cualquier intención hormonal conviene revisar las etiquetas y las formas químicas que se están tomando. Autodosificarse B6 por un efecto sexual no verificado, a cambio de un riesgo neurológico verificado, es un mal negocio.

La secuencia importa más que cualquier fármaco, y va de lo barato y reversible a lo caro e irreversible. Primero, confirmar el valor con una segunda extracción sin estrés. Segundo, revisar la lista de medicamentos del paciente, que es la causa patológica más frecuente. Tercero, cribar macroprolactina si el cuadro es asintomático.

Cuarto, mirar la tiroides y la función renal, porque son causas corregibles cuyo tratamiento resuelve la prolactina en la mayoría de los casos. Solo cuando todo lo anterior está descartado y la elevación persiste, entra la resonancia magnética hipofisaria, y después la decisión de tratar.

El tratamiento farmacológico son agonistas dopaminérgicos, que refuerzan el freno que falla. En España están comercializadas la cabergolina, con Dostinex y varios genéricos, y la bromocriptina. La cabergolina se prefiere de primera línea por vida media larga y mejor tolerancia, aunque en la serie citada las diferencias de eficacia no alcanzaron significación.

Y aquí conviene señalar algo que rara vez aparece en los hilos que recomiendan bajar la prolactina. La cabergolina es un derivado ergótico agonista del receptor 5HT2B, y su ficha técnica española recoge fibrosis pleural, pulmonar, pericárdica y retroperitoneal, y valvulopatía cardiaca de una o varias válvulas tras uso prolongado. Está contraindicada si hay antecedente de trastorno fibrótico, y en tratamiento largo exige ecocardiografía previa. También está contraindicada junto a antipsicóticos, que es precisamente el grupo que más eleva la prolactina.

La ironía del asunto merece decirse en voz alta: la ficha técnica obliga a vigilar trastornos del control de los impulsos, y enumera juego patológico, aumento de la libido, hipersexualidad, compras compulsivas y atracones. El fármaco que se propone para recuperar la libido tiene la hipersexualidad entre sus reacciones adversas vigiladas. No es un suplemento y no se autoprescribe.

Casi todo lo anterior es ambulatorio y sin prisa. Hay un puñado de situaciones que no lo son, y conviene tenerlas claras porque el retraso diagnóstico en un macroadenoma tiene consecuencias que no se recuperan.

Una prolactina por encima de 250 ng/mL apunta con fuerza a prolactinoma y por encima de 500 es diagnóstica de macroprolactinoma. Esos valores no se manejan por internet ni se repiten dentro de tres meses: se llevan a un endocrinólogo.

Los síntomas de efecto masa son la otra bandera, y son independientes de la cifra. Dolor de cabeza persistente y nuevo, y sobre todo pérdida de visión periférica lateral, que es lo que produce un adenoma al comprimir el quiasma óptico desde abajo. También cuenta la aparición de galactorrea en un varón, y la ginecomastia de instauración reciente.

Y una advertencia sobre el orden inverso. Si alguien tiene un adenoma hipofisario y la prolactina apenas sale elevada, hay que pensar en el efecto gancho y pedir diluciones antes de concluir que el tumor no secreta. Es el error de laboratorio que más caro sale en esta patología, y no lo detecta el paciente: lo tiene que sospechar el clínico.