Péptidos mitocondriales

El genoma mitocondrial humano es minúsculo: 37 genes, trece proteínas de la cadena respiratoria y el resto ARN de transferencia y ribosómico. Durante décadas se dio por hecho que eso era todo lo que codíficaba. En 2001 apareció el primer péptido escondido dentro de una de esas regiones ribosómicas, y en 2015 el segundo. Se les llama péptidos derivados de la mitocondria, o MDP.

La humanina sale de la región 16S rRNA, el gen MT-RNR2. El MOTS-c sale de la región 12S rRNA, el gen MT-RNR1. Ambos se traducen y salen de la mitocondria a hacer cosas fuera de ella: la humanina actúa como señal de supervivencia celular, y el MOTS-c llega hasta el núcleo a modular la expresión génica. Son mensajeros que nacen dentro y hablan hacia fuera.

El SS-31 no es nada de eso. Es un tetrapéptido diseñado en laboratorio, no codificado en ningún gen humano, que viaja desde fuera y se ancla a la cardiolipina de la membrana interna. La dirección del movimiento está invertida y el mecanismo también: los dos primeros señalizan, el tercero sostiene una geometría. Agruparlos bajo «péptidos mitocondriales» mezcla origen con destino, y esa confusión es exactamente lo que permite vender los tres en la misma lista.

Esta pieza es el mapa comparativo del clúster. Cada molécula tiene su propia entrada donde se desarrolla entera: la del SS-31 y la del MOTS-c. La humanina se desarrolla aquí porque, hoy por hoy, no da para entrada propia: no hay suficiente que decir sobre su uso.

El descubrimiento de la humanina es de las mejores historias de la biología mitocondrial. En 2001, el grupo de Ikuo Nishimoto en la Universidad de Keio buscaba factores que protegieran neuronas de la muerte inducida por genes de Alzheimer familiar y por beta-amiloide. Construían librerías de ADN complementario a partir de tejido cerebral post mortem, y usaron el lóbulo occipital de un paciente de Alzheimer, una región relativamente respetada por la enfermedad. De ahí salió un péptido de 24 aminoácidos que abolía la muerte neuronal. Lo llamaron humanina.

Su mecanismo es citoprotector y antiapoptótico. Interactúa con la proteína proapoptótica BAX, bloqueando la cascada de muerte celular, y con la IGFBP-3. Existe además un análogo potenciado, la HNG o S14G-humanina, que es lo que en realidad se ha usado en buena parte de la literatura preclinica: cuando un artículo dice «humanina», a menudo se refiere al análogo y no a la secuencia nativa.

La parte humana es corta de contar. Los niveles circulantes de humanina descienden con la edad, y hay literatura sobre variantes asociadas a longevidad: se ha descrito una variante llamada P3S enriquecida en centenarios portadores del alelo APOE4, con menor acumulación de amiloide en modelo animal. Es fascinante y es correlación. Y hay también una señal que conviene no esconder: la humanina promueve la supervivencia celular, lo que en oncología puede jugar en contra, y se ha descrito progresión tumoral en algunos modelos.

Veinticinco años después del descubrimiento, la humanina no se ha probado nunca como agente terapéutico en un ser humano. Ese es el resumen. No hay dosis, no hay vía validada, no hay perfil de seguridad y no hay ensayo. Que la molécula con más años de investigación de la familia sea también la que menos ha llegado a la clínica dice algo sobre lo difícil que es traducir biología del envejecimiento en tratamiento.

El MOTS-c tiene entrada propia, así que aquí solo va lo que hace falta para compararlo. Es un péptido de 16 aminoácidos codificado en la región 12S rRNA del ADN mitocondrial, identificado en 2015 en la Universidad del Sur de California. Bajo estrés metabólico transloca al núcleo y modula la expresión génica, con la vía de AMPK como eje. Su relato comercial, «ejercicio en una jeringa», es coherente con esa biología.

El problema está en la dirección de la flecha. Los datos humanos que existen son observacionales, y dicen que el MOTS-c circulante sube con el ejercicio y baja con la edad y con la enfermedad metabólica. Es decir: el ejercicio produce MOTS-c, no al revés. Inferir de ahí que inyectar MOTS-c producirá los efectos del ejercicio es leer la correlación al revés, que es el error más repetido de todo este campo y el mismo que analizamos en los miméticos del ejercicio.

En intervención, hay un dato de ratón envejecido que se cita constantemente y ningún ensayo controlado con MOTS-c exógeno en humanos. La única empresa que lo intentó en serio fue CohBar, con un análogo llamado CB4211: completó una Fase 1a/1b y la Fase 2 se descontinuó. Ese análogo es, hasta donde llega la literatura, el único péptido derivado de la mitocondria que ha llegado a un ensayo humano, y ni siquiera era el péptido nativo.

El SS-31 tiene su propio pilar, donde está el mecanismo completo, el expediente clínico y la dosis. Aquí interesa solo por qué desentona en esta lista y qué posición ocupa frente a los otros dos.

Desentona por origen: es sintético, no está codificado en el ADN mitocondrial y no es un MDP. Y desentona por estado: es el único de los tres con aprobación regulatoria. La FDA concedió aprobación acelerada en septiembre de 2025 para mejorar la fuerza muscular en síndrome de Barth con al menos 30 kilos de peso. Escrito también como ss31 o ss 31, es la molécula que arrastra a las otras dos en las búsquedas.

Ahora bien, esa aprobación dice mucho menos de lo que parece cuando se usa como argumento de venta para las otras dos. Es acelerada y condicional, es para una enfermedad de unas 150 personas en Estados Unidos, y en la indicación grande donde sí se probó a escala, con 218 pacientes, el ensayo aportó evidencia de Clase I de que no funciona. Trasladar «aprobado por la FDA» al MOTS-c o a la humanina por proximidad de catálogo es, directamente, prestar credibilidad de una molécula a otra.

Lo esencial: no existe ningún estudio que haya evaluado la combinación de estos péptidos en humanos, ni su seguridad conjunta. Apilar compuestos que no tienen ensayo individual no produce sinergia, produce un perfil de riesgo que nadie ha caracterizado y la imposibilidad de saber a qué atribuir un efecto adverso. Esto se consulta con un médico antes de hacer nada.

La pregunta de si combinar MOTS-c con SS-31 es de las más buscadas de este tema, y merece una respuesta razonada y no un no seco. El argumento a favor es que actúan en niveles distintos y no compiten: uno señaliza hacia el núcleo por AMPK y el otro estabiliza la membrana interna. Sobre el papel, no hay antagonismo evidente.

El argumento en contra es más fuerte, y es doble. Primero, no puedes combinar dos cosas cuyo efecto individual en humanos no está establecido: si el MOTS-c exógeno no tiene un solo ensayo controlado, sumarlo a otra cosa no mejora nada, multiplica la incertidumbre. Segundo, y más práctico: si algo sale mal, no hay forma de saber cuál de los dos fue, ni si fue la interacción, ni si fue la calidad de uno de los viales.

Sobre la combinación con NAD+ o sus precursores, que también aparece en las búsquedas, la lógica es la misma con un agravante: se apila una intervención sin ensayo sobre otra intervención cuyo efecto en persona sana sigue en discusión. La jerarquía de palancas mitocondriales con evidencia real, ordenada por lo que de verdad ha demostrado algo, está en restauración mitocondrial, y no empieza por ninguno de estos tres.

Este apartado existe porque el VO2max es el argumento de venta y porque KRECE llegó a este tema por ahí. La respuesta técnica, en 2026, sigue siendo la misma y es un no rotundo: ninguno de los tres péptidos ha sido evaluado en un ensayo controlado en humanos con VO2max como variable. Ni con VO2max como objetivo primario ni como secundario.

Lo que hay es esto. En el MOTS-c, un resultado en ratón envejecido y correlaciones humanas que apuntan en la dirección contraria a la que se vende. En el SS-31, ensayos humanos en enfermedad que midieron capacidad funcional con el test de seis minutos y no la mejoraron, lo cual, si acaso, es evidencia en contra. Y en la humanina, ningún paciente tratado nunca.

Merece la pena detenerse en el segundo punto porque es el más desatendido. La prueba más cercana a rendimiento que se ha hecho con un péptido de esta familia se hizo en pacientes con miopatía mitocondrial primaria, es decir, en personas cuya limitación funcional es de origen mitocondrial demostrado, con 218 participantes y 24 semanas de tratamiento. Si no mejoró la marcha ahí, esperar que mejore el VO2max en un adulto sano y entrenado es una extrapolación sin suelo.

La vía que sí tiene datos para la capacidad aeróbica es aburrida y conocida: entrenamiento de resistencia e intervalos, con su efecto documentado sobre la biogénesis mitocondrial. Y si lo que quieres es medir de verdad si tus mitocondrias funcionan, en lugar de suponerlo, eso tiene su propia entrada en cómo se mide la disfunción mitocondrial.

Lo esencial: ninguno de estos tres compuestos está autorizado para uso humano fuera de la indicación aprobada del SS-31, que es un medicamento con receta. Lo que se vende como MOTS-c o humanina son reactivos de investigación sin garantía sanitaria, y los tres están prohibidos en competición deportiva. Cualquier persona con enfermedad activa, en tratamiento, embarazada o en lactancia tiene aquí una conversación médica, no una decisión de biohacking.

En España y la UE, el marco regulatorio es claro y la etiqueta RUO no autoriza nada: describe posición regulatoria, no calidad. Sobre la prohibición deportiva, los tres figuran en la lista de sustancias prohibidas; no damos aquí la categoría exacta porque las fuentes que hemos consultado discrepan y preferimos omitir un dato antes que darlo mal.

La parte de calidad es la que menos se discute y la que más decide. Un péptido de mercado gris se compra sin saber su contenido peptídico real, su perfil de impurezas ni su carga de endotoxinas, y el certificado que suele acompañarlo no responde ninguna de esas preguntas. En estas moléculas hay además un problema específico de estabilidad tras la reconstitución: son cadenas cortas y la degradación en solución no es un detalle menor. El procedimiento para verificar a un proveedor está en cómo verificar la calidad.

Y una última advertencia sobre la humanina en particular: su mecanismo es antiapoptótico, es decir, impide que las células mueran. Eso es exactamente lo que no quieres favorecer si hay una neoplasia de fondo, y hay literatura que describe progresión tumoral en modelos concretos. No es una molécula neutra.