Disfunción mitocondrial: cómo se mide y cómo no se mide

El estándar de oro para medir función mitocondrial en humanos es la respirometría de alta resolución sobre fibras musculares permeabilizadas obtenidas por biopsia. El equipo de referencia es el Oxygraph-2k de Oroboros, que mide el consumo de oxígeno en tiempo real. El protocolo SUIT (sustrato, desacoplador, inhibidor) añade compuestos por pasos para interrogar cada estado de la cadena respiratoria: estado basal sin ADP, OXPHOS del complejo I, complejo I+II con succinato, capacidad máxima del sistema de transporte de electrones con FCCP, y respiración de fondo con rotenona y antimicina A. El resultado es la medición más detallada posible de la síntesis de ATP mitocondrial en tejido vivo, y es el punto ciego que cierra el ancla del cluster Mitocondria.

Por qué no llega a consulta: exige biopsia muscular bajo anestesia local (procedimiento Bergström), procesamiento inmediato de tejido fresco no congelado, un equipo de laboratorio de unos 80.000 euros y un operador entrenado. El paciente no sale con un número, sale de un programa de investigación con un dataset. No es un fallo del método: es el recordatorio de que el patrón oro depende de tejido vivo obtenido de forma invasiva, y toda alternativa menos invasiva se compara con este referente.

El estudio de referencia sobre el declive con la edad es Short 2005 (PNAS): con 146 hombres y mujeres sanos de 18 a 89 años, biopsia de vasto lateral y medición de la tasa de producción de ATP, documentó el declive gradual y continuo de la función mitocondrial con los años en humanos sin patología. Ese declive es una pieza del marco general de biología del envejecimiento.

FGF-21 es una hormona hepática. Suomalainen 2011 (Lancet Neurology) la propuso como biomarcador mitocondrial con AUC 0,97 para miopatía mitocondrial con compromiso muscular manifiesto. Lo que no detecta bien: enfermedad mitocondrial sin músculo prominente (encefalopatías, cardiomiopatías). Y se eleva en contextos no mitocondriales, obesidad, diabetes tipo 2, hígado graso, embarazo o ejercicio agudo, algo que Tsygankova 2019 dejó documentado.

GDF-15 rinde mejor en el adulto. Yatsuga 2015 (48 pacientes con enfermedad mitocondrial frente a 146 controles sanos) encontró niveles 6 veces superiores y AUC 0,997, frente a 0,889 de FGF-21. La comparación cabeza con cabeza de Davis 2016 le dio ventaja (sensibilidad 77,8% frente a 68,5%), y el meta-análisis de Lin 2020 la consolidó: sensibilidad 0,83, especificidad 0,92, AUC 0,94. Pero es una citoquina de estrés celular multi-órgano: se eleva también en cáncer, enfermedad renal, insuficiencia cardiaca y en la inflamación crónica del envejecimiento, lo que le resta especificidad.

El matiz pediátrico invierte la jerarquía. Riley 2022 mostró que en niños FGF-21 supera a GDF-15, porque la enfermedad cardiaca, hepática y renal eleva falsamente el GDF-15 en esa población. Aplicar la regla «GDF-15 es mejor» sin contexto de edad es extrapolar mal la evidencia.

La línea crítica: ambos funcionan para enfermedad mitocondrial primaria establecida, pero no hay evidencia robusta de que detecten el declive mitocondrial del envejecimiento normal, ni de que distingan «mitocondrias subclínicamente deterioradas» en un adulto sano. La disfunción mitocondrial es uno de los sellos del envejecimiento, y aun así eso no la convierte en algo que una analítica de rutina mida. Ojo con el solape: como predictor de mortalidad por todas las causas, GDF-15 se trata en el hub de biomarcadores de longevidad; aquí lo miramos como diagnóstico de enfermedad mitocondrial, que es una pregunta distinta.

Antes de la era FGF-21/GDF-15 se usaban marcadores del metabolismo anaeróbico. El lactato tiene sensibilidad baja (34 a 62%) y da muchos falsos negativos en enfermedad establecida. El ratio lactato/piruvato refleja el desequilibrio redox pero exige una obtención muy cuidadosa. La creatina kinasa mide integridad de membrana muscular y es inespecífica para enfermedad mitocondrial.

GGT, ácido úrico y bilirrubina NO son marcadores mitocondriales. Son marcadores válidos de otras cosas: GGT para hígado graso y consumo de alcohol, ácido úrico para gota y riesgo cardiovascular. Si una clínica te ofrece un panel que los incluye como «marcadores mitocondriales», está vendiendo mal el producto: no te dicen nada fiable sobre tus mitocondrias.

La alternativa no invasiva es la espectroscopia de resonancia magnética con fósforo-31 (31P-MRS). Existe desde 1984 (Arnold, Matthews y Radda) y mide in vivo la cinética de resíntesis de fosfocreatina tras un ejercicio breve: la velocidad depende directamente de la capacidad mitocondrial de producir ATP. En controles sanos de edad media ronda las 2,0 a 2,2 unidades por minuto; en adultos con síndrome de Down, Phillips 2013 documentó 1,7. Es sensible, cuantitativa y sin radiación, pero exige un imán de alto campo (3T, idealmente 7T), bobina de fósforo, ejercicio dentro del imán y unos 800 a 1.500 euros por exploración, con protocolos específicos de cada laboratorio (Valkovič 2017) que limitan la reproducibilidad entre centros.

NIRS (espectroscopia de infrarrojo cercano) mide la reoxigenación muscular tras una oclusión con manguito. Su ventaja es que el aparato es portátil y barato; su desventaja, que es sensible al grosor de grasa subcutánea, a la pigmentación de la piel y al protocolo. La validación para clínica rutinaria sigue siendo parcial.

Lo que emerge: la metabolómica dirigida a intermediarios del ciclo de Krebs (citrato, α-cetoglutarato, succinato) medida por espectrometría de masas es prometedora pero aún investigacional, sin panel comercial validado en sujeto sano. Cómo evoluciona esta capacidad oxidativa con el entrenamiento se desarrolla en la pieza hermana de biogénesis mitocondrial y ejercicio.

Una novedad que conviene situar es el número de copias de mtDNA en sangre (en leucocitos): en grandes cohortes, valores bajos se asocian a más mortalidad y enfermedad cardiovascular. Pero es una señal asociativa, no una medida de función: la contaminación por plaquetas y la composición celular la confunden, y no hay punto de corte clínico validado para un adulto sano. Otro dato de investigación que se vende como test.

Y los wearables: sensores de lactato en sudor, relojes que estiman VO2max por variabilidad cardiaca y perfiles de HRV propuestos como «estrés mitocondrial». Su relación con la función mitocondrial real, medida por respirometría o 31P-MRS, es débil o no validada. Son monitorización de tendencias personales, no mediciones.

La industria de longevidad identificó que «mitocondria» vende, y desplegó una oferta de paneles cuya correlación con función mitocondrial en biopsia o 31P-MRS es débil, nula o no validada: GGT, ácido úrico, homocisteína, HRV, los relojes epigenéticos, los paneles de estrés oxidativo, la irisina (cuyos anticuerpos comerciales no detectan la irisina humana específica) y el NAD+/NADH plasmático (que no refleja el intracelular tisular). El patrón se repite: marcadores del síndrome metabólico o del estrés oxidativo, útiles para otras cosas y a veces gratuitos en atención primaria, se reempaquetan bajo «salud mitocondrial» porque la palabra suena más premium.

Hay una excepción honesta: VO2max. Sí correlaciona con la densidad mitocondrial muscular (Short 2005) y con la capilarización, es medible con una prueba de ejercicio por 150 a 400 euros, y tiene poder pronóstico N5 en mortalidad total. No es una medida directa del orgánulo, pero es el mejor proxy funcional que un adulto sano puede obtener fuera de un programa de investigación. Su contexto de mortalidad se desarrolla en el ancla de VO2max.

Escenario 1, sospecha clínica de enfermedad mitocondrial primaria (miopatía con intolerancia al ejercicio, ptosis y oftalmoplejía, encefalopatía, cardiomiopatía no explicada, sordera temprana, retinopatía, diabetes asociada a lo anterior): aquí sí hay un algoritmo diagnóstico formal (Mitochondrial Medicine Society, Parikh 2017): clínica, lactato/piruvato, FGF-21 y/o GDF-15, secuenciación del mtDNA y del exoma nuclear, con o sin biopsia. Se hace en neurología mitocondrial especializada, no en la consulta de «longevidad».

Escenario 2, monitorización de una intervención: paciente diagnosticado, en ensayo o tratamiento con agentes experimentales. Aquí GDF-15 y FGF-21 seriados, test de marcha de 6 minutos, y respirometría o 31P-MRS si se reevalúa. El ejemplo del momento es el elamipretide (SS-31): la FDA lo aprobó en septiembre de 2025 (FORZINITY), el primer fármaco dirigido a la mitocondria, pero solo para el síndrome de Barth, y fracasó en miopatía mitocondrial primaria, en insuficiencia cardiaca y en degeneración macular seca. Su ficha, junto a otros péptidos mitocondriales, está en MOTS-c, SS-31 y Humanin.

Escenario 3, adulto sano que quiere «optimizar»: no hay panel de sangre validado para medir función mitocondrial en sano. Lo que sí tiene evidencia es VO2max (proxy funcional, N5 en mortalidad), 1RM (fuerza, con la masa muscular como reservorio de mitocondrias), DEXA (masa magra) y HbA1c (flexibilidad metabólica). Ninguna mide el orgánulo directamente, pero todas correlacionan con lo que la función mitocondrial determina y tienen valor pronóstico en outcomes duros. La medición más útil y accesible no es un panel de biomarcadores: es un CPET con VO2max medido por un fisiólogo del ejercicio, que cuesta menos que la mayoría de «paneles de longevidad», se repite cada 6 a 12 meses y responde al entrenamiento.