Fitoestrógenos

El descriptor médico de referencia los define con precisión: compuestos derivados de plantas, principalmente isoflavonas, que imitan o modulan los estrógenos endógenos, generalmente uniéndose a los receptores de estrógenos. No son esteroides, no los fabrica ningún animal y no tienen ninguna función hormonal en la planta que los produce; su parecido con el estradiol es una coincidencia estructural con consecuencias biológicas.

Tres familias concentran casi todo el interés. Las isoflavonas son las más estudiadas y vienen sobre todo de la soja, el trébol rojo y la raíz de kudzu; las principales son la genisteína, la daidzeína, la gliciteína, la formononetina, la biocanina A y la puerarina. Los lignanos llegan del lino, las semillas y los cereales integrales, y la microbiota intestinal los transforma en enterolignanos antes de que hagan nada. Los cumestanos, minoritarios en la dieta humana, aparecen en brotes y forrajes.

En dieta real, las cantidades separan dos mundos. Una ración de soja aporta del orden de 25 miligramos de isoflavonas, y equivale a unos 250 mililitros de bebida de soja, de 85 a 100 gramos de tofu o 85 gramos de soja cocida; los consumos habituales en Japón y en Shanghái se sitúan en el rango de dos a tres raciones diarias. Un suplemento de isoflavonas dirigido a mujeres en la menopausia aporta típicamente entre 35 y 150 miligramos al día. Esa diferencia de escala y de matriz es la que ordena el resto de la entrada.

Conviene decir desde el principio de qué no va esta pieza. No trata la hormona humana ni la terapia hormonal de la menopausia, que viven en nuestra entrada sobre estrógenos, ni el proceso del envejecimiento ovárico. Trata una familia de moléculas de la dieta y lo que la evidencia dice de ellas.

Esta entrada cierra la serie sobre disruptores endocrinos y lo hace con el caso que pone a prueba toda la categoría. La definición internacional exige tres cosas: una sustancia exógena, una alteración demostrable de la función del sistema endocrino y un efecto adverso derivado de ella. Los fitoestrógenos cumplen las dos primeras sin discusión: son exógenos y se unen al receptor de estrógenos con actividad medible.

El tercer eslabón es el que no se cierra. En adultos, y a las exposiciones de una dieta real, la evidencia humana no muestra el efecto adverso; en varios desenlaces apunta en dirección contraria. Por eso el hub de la serie dice la frase que esta entrada desarrolla: la categoría no distingue origen, distingue efecto. Un fitoestrógeno de la soja y un bisfenol de una lata son ambos sustancias exógenas con actividad estrogénica; lo que los separa no es que uno sea natural, es lo que muestran los datos.

Ese matiz tiene consecuencias prácticas en las dos direcciones, y las dos importan. Hacia un lado, invalida el argumento de que algo es seguro por ser natural: los alérgenos de fragancia más frecuentes son constituyentes de aceites esenciales, y lo explicamos en su entrada. Hacia el otro, invalida el argumento de que algo es peligroso por unirse a un receptor hormonal: la unión es el mecanismo, no el daño.

KRECE trata la etiqueta de disruptor endocrino como lo que es: una descripción de mecanismo que abre una investigación, no una sentencia que la cierra. Con los ftalatos y el bisfenol A esa investigación encontró señal humana y Europa actuó. Con los fitoestrógenos, décadas de estudio han encontrado lo contrario, y el rigor consiste en decirlo igual de claro.

El receptor de estrógenos tiene dos subtipos, alfa y beta, con distribución distinta por tejido: el alfa domina en la glándula mamaria y el útero, el beta en el endotelio vascular, el hueso y otros tejidos. El estradiol activa ambos con potencia alta. Las isoflavonas no: se unen con afinidad mucho menor y con preferencia por el subtipo beta, y esa doble asimetría es toda la historia farmacológica de esta familia.

El resultado funcional es que se comportan como moduladores selectivos, con efectos que dependen del tejido y del contexto hormonal. En un tejido con mucho receptor beta y poco estradiol circulante pueden actuar como agonistas débiles; en un tejido dominado por el alfa y con estradiol alto pueden competir por el receptor y comportarse como antagonistas relativos. Es exactamente el escenario que la farmacología de agonistas y antagonistas describe, y la razón de que un mismo compuesto dé resultados aparentemente contradictorios según la población estudiada.

De ahí viene también el error de razonamiento más común sobre ellos. Que una molécula se una al receptor de estrógenos no dice en qué dirección empuja: ocupar un receptor puede activarlo o puede impedir que lo active otra cosa. Deducir efecto a partir de la unión es el mismo salto lógico que la entrada sobre afinidad, potencia y eficacia advierte que no se puede dar.

La potencia importa tanto como la dirección. Frente al estradiol, la actividad estrogénica de una isoflavona es órdenes de magnitud menor, y eso significa que su efecto neto depende de con qué compite: en una mujer premenopáusica, con estradiol alto, el margen para hacer algo es pequeño; tras la menopausia, con estradiol bajo, el mismo compuesto tiene más espacio relativo. Es la razón de que casi toda la investigación clínica se haya hecho en mujeres posmenopáusicas.

Aquí está el dato que más cambia la lectura de toda la literatura sobre isoflavonas, y casi nunca se cuenta en español. Una de las isoflavonas principales, la daidzeína, puede ser transformada por bacterias intestinales en equol, un metabolito con mayor afinidad por los receptores de estrógenos que la molécula de partida. La transformación no la hace el cuerpo humano: la hace la microbiota.

Y no todo el mundo la tiene. Solo alrededor del 25 a 30 por ciento de los adultos occidentales son productores de equol, frente al 50 a 60 por ciento de las poblaciones de Japón, Corea y China. Más de veinte cepas intestinales distintas pueden hacer la conversión, y entre ellas se han identificado especies concretas, como Asaccharobacter celatus y Slackia isoflavoniconvertens, cuya abundancia relativa es mayor en los productores. Las bacterias capaces están presentes también en los no productores; lo que cambia es cuántas hay.

La consecuencia metodológica es enorme. Un ensayo clínico que administre isoflavonas a cien personas está administrando, de hecho, dos intervenciones distintas a dos subpoblaciones que nadie separó, y cuya proporción cambia según el país donde se haga el estudio. Eso explica buena parte de la evidencia mixta sobre sofocos, y explica también por qué los resultados observacionales en Asia y en Occidente no siempre coinciden.

El equol conecta además esta entrada con nuestro trabajo sobre microbiota por un motivo que va más allá del dato curioso: es uno de los ejemplos más limpios de que la respuesta a un compuesto de la dieta puede depender de qué bacterias tiene uno. También hay un matiz de forma: en un producto de soja convencional las isoflavonas están sobre todo como glucósidos conjugados, mientras que en productos fermentados o de germen de soja predominan las agliconas, hormonalmente activas sin necesidad de conversión previa.

Durante dos décadas se advirtió a las mujeres con cáncer de mama que evitaran la soja, por un razonamiento mecanístico impecable y equivocado: si las isoflavonas se unen al receptor de estrógenos y muchos tumores de mama son hormonodependientes, la soja debería empeorar el pronóstico. Se añadía una segunda preocupación, la de que interfiriera con el tamoxifeno. La evidencia humana ha ido en la otra dirección.

El estudio que marcó el giro es el Shanghai Breast Cancer Survival Study, publicado en JAMA en 2009: 5.042 supervivientes de cáncer de mama seguidas una mediana de 3,9 años, con 444 muertes y 534 recurrencias documentadas. Comparando el cuartil más alto de consumo de proteína de soja con el más bajo, la razón de riesgo fue de 0,67 para la mortalidad total y de 0,66 para la recurrencia. La asociación inversa apareció tanto en tumores con receptor de estrógenos positivo como negativo, y tanto en usuarias de tamoxifeno como en no usuarias.

Tres años después, un análisis conjunto de datos individuales de tres cohortes, dos estadounidenses y una china, con 9.514 supervivientes en total, encontró que consumir 10 miligramos diarios de isoflavonas o más, frente a menos de 4, se asociaba con menor recurrencia; en las cohortes estadounidenses la razón de riesgo de recurrencia fue de 0,76. Lo relevante para la vieja preocupación es que la reducción fue mayor entre las usuarias de tamoxifeno, no menor: un 37 por ciento en la categoría más alta de consumo. Si la soja bloqueara el tamoxifeno, el resultado habría sido el contrario.

Las sociedades científicas se movieron con esos datos. La Sociedad Americana del Cáncer concluyó en 2012 que la evidencia disponible no sugiere que consumir alimentos de soja tenga efectos adversos sobre el riesgo de recurrencia o la supervivencia, advirtiendo a la vez de que la evidencia es más limitada para los suplementos de isoflavonas. Un metaanálisis de 2024 sitúa la reducción de recurrencia asociada a isoflavonas en torno al 26 por ciento, mayor en posmenopáusicas y en tumores con receptor positivo, con el mayor beneficio alrededor de 60 miligramos diarios y sin reducción adicional por encima. Todo ello es evidencia observacional: no existe ningún ensayo aleatorizado de dieta con recurrencia como desenlace, y probablemente no lo habrá.

Esta es la sección donde KRECE se separa de casi todo lo que se publica en español sobre fitoestrógenos, y conviene decirlo sin rodeos. La North American Menopause Society, en su declaración de posición de 2023 sobre terapias no hormonales, revisó la literatura publicada desde 2015 y clasificó los alimentos de soja, los extractos de soja y el metabolito equol como no recomendados para los síntomas vasomotores, con nivel de evidencia II, por resultados mixtos.

En la misma declaración, lo que sí recomienda con evidencia de nivel I es un conjunto muy distinto: terapia cognitivo-conductual, hipnosis clínica, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y de serotonina y noradrenalina, gabapentina y fezolinetant, el primer antagonista de neuroquinina B aprobado para esta indicación; y con evidencia de nivel I a II, la oxibutinina, y de nivel II a III, la pérdida de peso. La terapia hormonal sigue siendo el tratamiento más eficaz para las mujeres que son candidatas a ella, y su discusión pertenece a la consulta y a nuestra entrada sobre estrógenos, no a esta.

El regulador europeo dice lo mismo por otra vía. En la Unión Europea no hay ninguna alegación de salud aprobada para las isoflavonas: se presentaron catorce solicitudes y las catorce fueron rechazadas, muchas de ellas referidas precisamente a la reducción de los síntomas vasomotores de la menopausia. Un producto que se venda en España para los sofocos no puede, legalmente, prometer que sirve para eso.

La explicación probable de la evidencia mixta ya está en la sección del equol: los ensayos mezclan productores y no productores en proporciones que cambian según el país, y comparan formas químicas distintas a dosis distintas. Eso no convierte el resultado negativo en positivo. Significa que, con el diseño actual de los estudios, el beneficio no se ha demostrado, y KRECE no va a presentar como eficaz algo que la sociedad clínica de referencia clasifica como no recomendado.

La preocupación de que la soja feminice a los hombres nació de casos aislados llamativos y de la lógica del receptor, y se ha medido bien. El metaanálisis de referencia, publicado en Reproductive Toxicology en 2021, reunió 41 estudios clínicos en hombres adultos que consumieron alimentos de soja, proteína de soja o extractos de isoflavonas, de soja o de trébol rojo.

Los números del recuento importan porque marcan el tamaño real de la evidencia: testosterona total medida en 1.753 hombres, testosterona libre en 752, estradiol en 1.000, estrona en 239 y globulina transportadora de hormonas sexuales en 967. El resultado, con independencia del modelo estadístico empleado, fue que no hubo ningún efecto significativo de la soja ni de las isoflavonas sobre ninguno de esos parámetros. Los subanálisis por dosis de isoflavonas y por duración del estudio tampoco encontraron señal.

Los casos clínicos que circulan describen consumos extremos y aislados, del orden de varios litros diarios de bebida de soja durante meses, y no representan ni el consumo habitual ni el de un suplemento a dosis normal. En medicina, un caso clínico es una señal para investigar, no una conclusión; cuando la investigación se hizo, con miles de hombres, la señal no apareció. Es exactamente la jerarquía de evidencia que KRECE aplica en todo el catálogo.

Para el lector varón interesado en composición corporal, la conclusión práctica es la aburrida: la proteína de soja se comporta como una fuente de proteína vegetal completa y su contenido en isoflavonas no altera el perfil hormonal. Si hay una razón para preferir otra fuente, será el perfil de aminoácidos o el gusto, no una feminización que los datos no encuentran.

En 2008, el Instituto Federal alemán de Evaluación de Riesgos planteó una preocupación seria: los estudios toxicológicos sugerían que a dosis altas las isoflavonas podían alterar la función tiroidea y cambiar el tejido mamario, y no podía descartarse que ese efecto estrogénico favoreciera el desarrollo de cáncer de mama en un grupo, las mujeres posmenopáusicas, que ya tiene un riesgo aumentado. Alemania no pudo establecer una dosis segura y trasladó el expediente a la autoridad europea. Es la misma agencia alemana que hoy discrepa de la EFSA sobre el bisfenol A, lo que da idea de su exigencia.

La EFSA respondió en octubre de 2015 con una evaluación de riesgo específica para mujeres en la peri y la posmenopausia que tomaran suplementos con isoflavonas aisladas. Revisó 43 estudios humanos y 62 en animales, tomando como referencia el rango de dosis real de estos productos, de 35 a 150 miligramos diarios. La conclusión fue que los datos humanos no indican efectos nocivos por interacción de las isoflavonas con las vías endocrinas en glándula mamaria, útero ni tiroides, sin aumento significativo del riesgo de cáncer de mama, sin cambios en la densidad mamográfica, sin engrosamiento ni alteración histopatológica del endometrio y sin efecto sobre el estado hormonal tiroideo, en periodos de uso de hasta unos 30 meses.

La letra pequeña merece leerse, porque KRECE no da una tranquilidad mayor de la que dio el regulador. La EFSA no pudo derivar un valor guía ni un nivel de ingesta segura para las isoflavonas como grupo: consideró que no era apropiado extrapolar resultados entre órganos distintos ni de una isoflavona a otra, por las diferencias en densidad de receptores y en los efectos de su activación. Señaló además que los productos no solían indicar durante cuánto tiempo pueden tomarse, y pidió más datos sobre dosis y duración.

El resultado neto es una conclusión de seguridad sólida dentro de sus límites: no se han encontrado efectos adversos en los tres órganos evaluados, en las dosis y duraciones estudiadas. Fuera de esos límites, dosis mayores o uso durante años y años, no hay datos, y la ausencia de datos no es una garantía. Esa es la posición honesta, y es distinta tanto del alarmismo como de la promoción.

Si esta entrada se resume en una línea, es esta: el alimento y el suplemento no son la misma cosa, y la evidencia los trata distinto. Toda la literatura favorable sobre desenlaces duros, la de las supervivientes de cáncer de mama, viene de estudios de consumo alimentario, con raciones de tofu, soja cocida o bebida de soja, en poblaciones que las comen desde la infancia. La literatura sobre suplementos de isoflavonas aisladas es mucho más corta, se centra en síntomas y no ha convencido a la sociedad clínica de referencia.

Las diferencias no son de matiz. Cambian la dosis, entre 25 miligramos por ración y hasta 150 por cápsula; cambia la forma química, con más agliconas activas en productos fermentados o de germen; cambia la matriz, porque el alimento aporta además proteína, fibra y el resto del grano; y cambia el patrón temporal, porque una dieta se reparte a lo largo de la vida y una cápsula concentra. La propia Sociedad Americana del Cáncer marca esa frontera al decir que la evidencia es más limitada para los suplementos.

De ahí sale la orientación práctica de KRECE, que es corta. Para la persona sana, los alimentos de soja son una fuente de proteína vegetal razonable, con evidencia observacional favorable en varios desenlaces y ninguna señal de daño; comerlos o no es una preferencia legítima. Para la mujer que busca alivio de los sofocos, el suplemento de isoflavonas no es la opción con mejor respaldo y hay alternativas con evidencia de nivel I que se discuten en consulta. Y para la persona con un diagnóstico oncológico, la conversación es con su oncólogo.

Queda un apunte metabólico que no conviene inflar. Se han asociado consumos de soja e isoflavonas con mejores marcadores de riesgo cardiometabólico en varias cohortes, y hay plausibilidad a través del receptor beta en el endotelio. Es una pieza pequeña del cuadro de resistencia a la insulina, del tamaño de una elección de fuente proteica, no de una palanca. Las palancas siguen siendo las de siempre.

Menos de lo que promete la sección de suplementos de cualquier tienda, y algo más que en el resto de esta serie. No hay ningún estudio que ligue el consumo de fitoestrógenos con la esperanza de vida humana, y quien lo insinúe está extrapolando de cohortes de dieta donde la soja va acompañada de todo lo demás que come una población. Lo que sí se puede afirmar se ordena en tres planos.

El primero es de seguridad, y es el más firme: décadas de estudio, un regulador europeo que revisó más de cien estudios y no encontró daño en mama, útero ni tiroides, y un metaanálisis de 41 estudios que descarta el efecto hormonal en hombres. Para una familia de moléculas con actividad endocrina demostrada, ese expediente limpio es un resultado, no una ausencia de resultados.

El segundo es de desenlace, y es observacional: menor mortalidad y menor recurrencia en supervivientes de cáncer de mama con mayor consumo de soja, de forma consistente entre cohortes de países distintos. Es N2 y así lo etiquetamos. No demuestra causalidad y no habrá ensayo que lo resuelva, pero es lo bastante consistente como para haber cambiado la recomendación de las sociedades científicas, que es un listón alto.

El tercero es conceptual, y es el que justifica que esta entrada cierre la serie. Los fitoestrógenos demuestran que una molécula puede unirse al receptor de estrógenos y no ser un problema; que la palabra disruptor describe un mecanismo y no dicta un veredicto; y que la pregunta correcta ante cualquier sustancia con actividad hormonal, natural o sintética, es siempre la misma: qué muestra la evidencia humana y a qué nivel. Es la pregunta que hemos hecho seis veces en esta serie, y la única que sirve.