Ftalatos

Los ftalatos son ésteres del ácido ftálico, y la longitud de sus cadenas laterales define para qué sirven y cuánto preocupan. Los de cadena larga, con el DEHP como histórico y el DINP y el DIDP como sustitutos, son plastificantes: se mezclan con el PVC para convertir un plástico rígido en flexible. Están en suelos vinílicos, cables, cortinas de ducha, envases, juguetes antiguos y en las bolsas y tubos de uso médico. Los de cadena corta, DEP, DBP, DIBP y BBP, son disolventes y fijadores: retienen el aroma de una fragancia, dan flexibilidad a lacas y esmaltes, recubren fármacos.

El dato químico que explica toda la exposición es que no están unidos al material. Un plastificante se mezcla con el polímero pero no forma enlace con él, y por eso migra: a la comida grasa que toca el envase, al polvo de la casa desde el suelo o los cables, al aire desde un ambientador, a la piel desde una crema. Es el mismo principio que gobierna al disruptor endocrino en general, con una vía dominante distinta para cada ftalato.

Se eliminan rápido. El cuerpo los hidroliza a monoésteres y los excreta en orina en horas, y por eso la biomonitorización mide metabolitos, no el compuesto original. Eso significa que la exposición es reversible y reciente: lo que hay en la orina de hoy es lo que se ha tocado, respirado o comido en los últimos uno o dos días. Es también lo que hace que un cambio de hábitos se note en semanas.

En la etiqueta de un cosmético aparecen con su nombre INCI, Diethyl Phthalate o Dibutyl Phthalate, cuando se añaden como ingredientes. Cuando forman parte de una fragancia, no aparecen: se esconden bajo la palabra parfum, y esa es la razón de que tengan su propia sección más abajo.

A diferencia del bisfenol A, los ftalatos no actúan sobre todo imitando o bloqueando un receptor hormonal. Actúan antes: reducen la síntesis de testosterona en las células de Leydig del testículo fetal. En rata, la exposición durante la ventana de diferenciación sexual produce un cuadro reproducible que la literatura llama síndrome del ftalato: distancia anogenital más corta, retención de pezones, criptorquidia, hipospadias y alteraciones testiculares. Es el modelo animal más consistente de toda la categoría.

Dos rasgos de ese modelo se han trasladado a la regulación. El primero es que los ftalatos antiandrogénicos suman sus efectos: dosis individualmente inocuas de DEHP, DBP y BBP producen juntas el síndrome, con una relación dosis-respuesta aditiva. El segundo es que el efecto es de ventana: fuera del periodo de diferenciación sexual fetal, la misma dosis no lo produce. Es la razón de que la EFSA fije para ellos una ingesta tolerable de grupo, no individual, y de que la biomonitorización europea evalúe el riesgo de la mezcla.

La potencia depende de la cadena. Los de cadena media, DBP, DIBP, BBP y DEHP, son los antiandrogénicos claros; el DINP, de cadena más larga, es mucho menos potente en el testículo, y su efecto crítico en la evaluación europea es hepático. El DEP, el de la fragancia, no reproduce el síndrome en rata, y sin embargo aparece en la evidencia humana de Swan, lo que sigue sin explicación mecanística cerrada. Los detalles farmacológicos de por qué una molécula altera la síntesis sin tocar el receptor se explican en nuestra entrada sobre agonistas y antagonistas.

Con esto, la pregunta de la serie queda contestada en su primera mitad: hay actividad endocrina demostrada y un efecto adverso reproducible en animal, ligados por un mecanismo claro. Lo que falta, y es lo que se discute, es cuánto de eso ocurre en humanos a la exposición real. Esa es la sección siguiente.

En 2005, Shanna Swan y su equipo publicaron el primer estudio humano diseñado a partir del modelo animal. Midieron la distancia anogenital, el marcador que en rata acorta el ftalato, en 134 niños de dos a treinta y seis meses, y la relacionaron con los metabolitos de ftalatos en la orina de sus madres durante el embarazo, disponible en 85 casos. Cuatro metabolitos, los del DEP, el DBP, el BBP y el DIBP, se asociaron de forma inversa y significativa con el índice anogenital ajustado por peso.

La magnitud no era menor: comparando el cuartil más alto de metabolito del DBP con el más bajo, la odds ratio de un índice anogenital más corto de lo esperado fue de 10,2, con un intervalo de confianza amplio, de 2,5 a 42,2. La industria respondió en la misma revista cuestionando la validez de la distancia anogenital como marcador en humanos y señalando que todos los niños eran clínicamente normales. Ambas cosas son ciertas y ninguna anula el hallazgo: un marcador subclínico de acción antiandrogénica prenatal no es una enfermedad, es una señal de que la ventana fue tocada.

Lo que vino después es lo que da a los ftalatos su lugar en esta serie. La asociación entre exposición prenatal y distancia anogenital se ha replicado con matices en cohortes posteriores, y es hoy el hallazgo observacional más consistente de la categoría: coincide con el mecanismo animal, tiene dirección y ventana coherentes, y aparece con los mismos ftalatos en distintos países. En la escala de KRECE es N2, y en esta categoría el N2 consistente con un N1 sólido es lo máximo que la ética permite.

Lo que la evidencia humana no dice también hay que decirlo. No hay prueba de que la exposición ambiental actual produzca criptorquidia, hipospadias o infertilidad clínica en la población general; hay asociaciones con calidad seminal en adultos, heterogéneas. El salto de un marcador subclínico a una enfermedad es el que ni Swan ni nadie ha cerrado, y KRECE no lo cierra por ellos. El descenso del recuento espermático se trata en el hub de la serie como lo que es: una hipótesis con varias causas candidatas.

Europa tiene el mejor dato del mundo sobre esto, y es reciente. La iniciativa europea de biomonitorización humana HBM4EU armonizó entre 2014 y 2021 los estudios de niños y adolescentes de doce países, midiendo diecisiete biomarcadores urinarios de los diez ftalatos más relevantes y del sustituto DINCH, con control de calidad común. Casi todos los participantes estaban expuestos a varios ftalatos a la vez.

Los resultados tienen dos lecturas y hay que dar las dos. Sustancia por sustancia, los valores guía toxicológicos se superaban en hasta un 5 por ciento de los participantes. Pero cuando se evaluó la mezcla de cinco ftalatos antiandrogénicos, DEHP, DBP, DIBP, BBP y DINP, con un índice de peligro que suma sus contribuciones, un 17 por ciento superaba el umbral a partir del cual no puede excluirse un riesgo. Los principales responsables eran el DBP y el DIBP, y el 63 por ciento de los que superaban el índice habrían pasado desapercibidos evaluando cada ftalato por separado.

La geografía y el tiempo importan. Los niños del este de Europa tenían índices más altos que los del sur y el oeste, y las muestras de 2014 a 2016 más que las posteriores. La serie temporal es la parte que más vale: la exposición a los ftalatos regulados ha caído de forma significativa, mientras que la de los sustitutos, DINCH y DEHTP, ha subido. La regulación funciona; la sustitución traslada el problema a moléculas con menos historial, que es el patrón que ya vimos con los parabenos.

Las fuentes que la iniciativa identificó como determinantes son las dos que esta entrada usa para priorizar: la comida contaminada por contacto con materiales y los productos de cuidado personal. Un dato aparte, y preocupante en otro plano, es el de los trabajadores del reciclaje de residuos electrónicos, con niveles más altos de los ftalatos ya restringidos: lo prohibido sigue en circulación en lo viejo.

Los ftalatos son la familia más regulada de la serie, y conviene tener el mapa. En el reglamento europeo de sustancias químicas, cuatro de ellos, DEHP, DBP, BBP y DIBP, están clasificados como tóxicos para la reproducción de categoría 1B y, desde noviembre de 2021, identificados además por sus propiedades de disrupción endocrina. Esa doble etiqueta tiene consecuencias en cadena.

La primera es la restricción de la entrada 51 del anexo XVII: esos cuatro ftalatos no pueden superar el 0,1 por ciento en peso del material plastificado, sumados. Al principio la regla solo cubría juguetes y artículos de puericultura; el Reglamento 2018/2005 la extendió a todos los artículos de consumo y de interior que puedan tocar mucosas o tener contacto prolongado con la piel, con efecto desde el 7 de julio de 2020. La entrada 52 limita además DINP, DIDP y DNOP en los juguetes que un niño pueda llevarse a la boca.

La segunda es la autorización: los cuatro figuran en la lista de sustancias que no pueden usarse sin permiso expreso, y desde que se añadió la propiedad de disrupción endocrina, usos antes exentos, como los dispositivos médicos con DEHP, el envase inmediato de medicamentos o las mezclas por encima del 0,1 por ciento, han tenido que pedirlo. La tercera es la cosmética: DEHP, DBP, BBP y DIBP están prohibidos como ingredientes cosméticos, junto a otros ftalatos menores; solo el DEP sigue autorizado, con el respaldo del comité científico europeo.

En envases alimentarios la referencia es la EFSA. En 2019 fijó una ingesta diaria tolerable de grupo de 50 microgramos por kilo y día para DBP, BBP, DEHP y DINP, basada en la reducción de testosterona fetal, y de 150 para el DIDP por toxicidad hepática. La exposición dietética estimada quedaba entre 7 y 12 microgramos, cuatro a siete veces por debajo. La propia agencia calificó los valores de temporales por la incertidumbre sobre otros efectos y sobre cuánto de la exposición total viene del envase. Es una foto tranquilizadora con la letra pequeña en su sitio.

El ftalato que un consumidor europeo sí puede seguir tocando a diario es el DEP, el dietilftalato. Es el disolvente y fijador clásico de las fragancias, y está autorizado en cosmética porque no reproduce el síndrome antiandrogénico en animal y su evaluación de seguridad, en palabras del comité científico europeo, respalda su uso a los niveles actuales. La FDA dice lo mismo: no tiene evidencia de que suponga un riesgo tal como se usa.

El problema no es su toxicología; es su invisibilidad. Cuando el DEP forma parte de una fragancia no tiene que declararse: en Europa y en Estados Unidos la mezcla aromática se etiqueta como perfume o fragrance, sin desglosar sus componentes salvo los alérgenos regulados. La propia FDA lo reconoce y da el único consejo posible: quien no quiera DEP debe evitar los productos que lleven la palabra fragancia en la lista de ingredientes.

Y es el ftalato que más se mueve con un cambio de hábitos. En el ensayo HERMOSA, cien adolescentes que cambiaron durante tres días sus cosméticos por productos que declaraban no contener ftalatos vieron bajar el metabolito del DEP en orina un 27 por ciento; los metabolitos del DBP y el DIBP no cambiaron, porque su fuente principal no es el cosmético sino la comida y el polvo. Es la prueba de que la fragancia es la vía del DEP y de que esa vía es modificable en días.

Para KRECE el DEP es el caso frontera de la serie: una molécula con evaluación de seguridad favorable, exposición fácil de eliminar y una asociación humana, la de Swan, que nadie ha explicado. La respuesta honesta es que evitarlo en el embarazo cuesta cero y se justifica por la señal humana, y que fuera del embarazo es una preferencia, no una prioridad. La doctrina completa de la fragancia y sus alérgenos tendrá su propia entrada en esta serie.

En octubre de 2021, un equipo dirigido por Leonardo Trasande publicó en Environmental Pollution el estudio que dio a los ftalatos su titular más repetido. Midieron los metabolitos en la orina de 5.303 adultos de la encuesta nacional de salud de Estados Unidos, con una mediana de 57 años, y los cruzaron con la mortalidad hasta finales de 2015. Quienes tenían más ftalatos morían más, por todas las causas y en especial por causa cardiovascular, tras ajustar por enfermedad previa, dieta, actividad, peso y otros disruptores.

Con esa asociación, los autores estimaron entre 91.000 y 107.000 muertes prematuras al año atribuibles a los ftalatos en la franja de 55 a 64 años en Estados Unidos, y un coste de 40.000 a 47.000 millones de dólares en productividad perdida. Ese es el número que circuló. Conviene ver qué hay debajo.

Debajo hay una cohorte observacional con una sola medida de orina por persona, para una exposición que cambia de un día a otro, y un cálculo de mortalidad atribuible que parte de la hipótesis de que la asociación es causal. Ninguna de esas tres cosas es un defecto del estudio; son sus límites de diseño, y los propios autores los declaran. En la escala de KRECE es N2 con un modelo encima, y la cifra de muertes es el resultado del modelo, no una observación.

La lectura correcta no es ni descartarlo ni citarlo como prueba. Es un dato que obliga a estudiar la exposición adulta, hasta entonces considerada poco relevante frente a la fetal, y que se suma a una serie de cohortes que asocian ftalatos con riesgo cardiometabólico. Lo que no hace es demostrar que reducir la exposición reduzca la mortalidad, porque ese ensayo no existe. KRECE trata la cifra como titular y la asociación como hipótesis seria.

Fuera del eje reproductivo, la literatura asocia los ftalatos con tres cosas más, y las tres son observacionales. La primera es metabólica: cohortes que relacionan los metabolitos de ftalatos con adiposidad, resistencia a la insulina y riesgo cardiometabólico, con plausibilidad en animal a través de los receptores PPAR y del adipocito. Es una pieza del cuadro de resistencia a la insulina, no su motor, y su peso frente a dieta, sueño y grasa visceral es pequeño.

La segunda es tiroidea: asociaciones entre exposición y niveles de hormona tiroidea en embarazadas y niños, relevantes porque la señal tiroidea gobierna la mielinización fetal. La tercera es el neurodesarrollo, con cohortes que asocian exposición prenatal con puntuaciones de comportamiento y cognición en la infancia, de nuevo con resultados heterogéneos entre estudios.

El hilo común es que el niño concentra la preocupación por tres vías a la vez: la exposición fetal por la madre, la mayor exposición por kilo en la infancia, con el polvo y el juego en el suelo, y la ventana de desarrollo abierta. Es la razón de que la biomonitorización europea se hiciera en niños y adolescentes, y de que los índices de mezcla que superan el umbral aparezcan precisamente ahí. Nada de esto cambia la jerarquía de KRECE: embarazo e infancia primero, adulto después, y en el adulto, lo barato.

El dato humano de intervención es el mismo que en el resto de la serie, y aquí es especialmente instructivo por lo que no cambió. En HERMOSA, el metabolito del DEP bajó un 27 por ciento en tres días al cambiar los cosméticos; los del DBP y el DIBP, los dos ftalatos que más pesan en el índice de mezcla europeo, no se movieron. La conclusión es directa: para esos dos, la cosmética no es la vía que importa. Lo son la dieta y el polvo.

Con eso, el orden de KRECE es el siguiente. Primero, lo que se calienta: la migración de plastificantes crece con el calor, la grasa y el tiempo de contacto, y por eso calentar comida en un envase de plástico o guardar alimentos grasos en film y tuppers viejos es la exposición evitable con mejor argumento mecanístico. Vidrio y acero para calentar y guardar; el plástico, para lo frío y lo seco.

Segundo, la comida muy procesada y envasada, que acumula contacto con materiales a lo largo de la cadena; la biomonitorización europea la identifica como determinante. Tercero, la casa: ventilar y limpiar el polvo reduce la exposición a los ftalatos de suelos, cables y muebles, que es la vía dominante en niños pequeños. Cuarto, lo que se deja sobre la piel con perfume, sobre todo en el embarazo. Y quinto, no comprar juguetes ni artículos infantiles de PVC blando de origen dudoso: la norma europea los limita, pero lo importado y lo antiguo no siempre la cumple.

Lo que no hay que hacer también está claro. Perseguir el cero es imposible y caro, porque la exposición de fondo viene de la cadena alimentaria entera y del aire. Y sustituir sin criterio traslada el riesgo: los plastificantes que están ocupando el lugar del DEHP, como el DINCH y el DEHTP, suben en la biomonitorización y tienen menos historial. Es la paradoja del sustituto, la misma de los conservantes, y la razón de que KRECE prefiera cambiar de material a cambiar de plastificante.

Tres cosas, con distinto peso. La primera y más sólida es que la regulación europea de los ftalatos funciona: la biomonitorización muestra que la exposición a los regulados ha caído de forma significativa en niños y adolescentes en menos de una década. Es un caso raro de política química con verificación biológica, y KRECE lo señala porque el resto de la serie carece de ese dato.

La segunda es que la exposición adulta, hasta hace poco considerada irrelevante, tiene ahora una señal de mortalidad cardiovascular en una cohorte grande. Es N2 y es una hipótesis, no una prueba; pero es una hipótesis que conecta con lo que ya sabemos de metabolismo y con el capítulo de riesgo cardiovascular de nuestra guía de testosterona y metabolismo. Merece seguimiento, no titulares.

La tercera es la que KRECE afirma sin matices: en el embarazo, la reducción de exposición a ftalatos tiene el mejor respaldo de toda la categoría de disruptores endocrinos, porque une un mecanismo animal reproducible, un marcador humano consistente y una vía de exposición modificable. No es medicina y no sustituye a nada; es una lista corta de hábitos con coste cero y una probabilidad razonable de beneficio.

Para la persona adulta que busca longevidad, la posición es la de toda la serie: hacer lo barato, no obsesionarse, y no confundir un plastificante con una palanca. Las palancas siguen siendo el sueño, la grasa visceral, el músculo y la dieta. Los ftalatos son un factor de fondo que se puede bajar en días y del que no se puede esperar más que eso.