Lecanemab y donanemab: qué demuestran de verdad los fármacos anti-amiloide del Alzheimer

Lecanemab y donanemab son anticuerpos monoclonales que se pegan al amiloide del cerebro y activan su retirada. No tratan síntomas como los fármacos clásicos, sino que atacan una de las lesiones centrales de la enfermedad, así que son los primeros con un efecto modificador del curso del Alzheimer que la FDA ha aprobado de pleno. El contexto importa: llegan después del bochorno de aducanumab, aprobado en 2021 entre una polémica enorme y retirado luego del mercado. Que dos ensayos de Fase 3 independientes muestren que retirar amiloide se traduce en algo de beneficio clínico es lo que da peso al hito, y de paso reanima la vieja hipótesis amiloide. Para recibirlos hay que confirmar que hay amiloide en el cerebro, con un PET o con el análisis de sangre del p-tau217. No son un suplemento ni una promesa de laboratorio: son medicina real, con lo bueno y lo malo que eso trae.

El lecanemab, de Eisai y Biogen, se probó en el ensayo CLARITY AD (New England Journal of Medicine, 2023): 1.795 personas con Alzheimer temprano y amiloide confirmado, infusión intravenosa cada dos semanas durante 18 meses. El resultado fue estadísticamente sólido: un 27% de ralentización del deterioro en la escala clínica CDR-SB frente a placebo. Pero conviene mirar el número absoluto: la diferencia fue de -0,45 puntos en una escala de 18 (1,21 frente a 1,66), y el propio artículo reconoce que no existe un umbral establecido de lo que es un efecto clínicamente relevante en esa escala. Es decir, el beneficio es real y consistente, pero pequeño, y su traducción a la vida diaria del paciente se discute. La FDA le dio la aprobación plena en julio de 2023. Hay además una señal curiosa de diferencia por sexo, con más efecto en hombres, que encaja con lo que ya sabemos de que el cerebro de la mujer envejece distinto.

El donanemab, de Eli Lilly, se probó en TRAILBLAZER-ALZ 2 (JAMA, 2023): 1.736 personas con Alzheimer temprano, infusión mensual. En el grupo con carga de tau baja o media, ralentizó el deterioro un 35% en la escala iADRS y un 36% en la CDR-SB; en la población completa, un 22% y un 29%. Tiene una particularidad interesante: es de duración limitada, se deja de administrar cuando el amiloide se ha aclarado, y la mayoría de pacientes completaron el tratamiento antes de los 18 meses. El beneficio relativo parece algo mayor que el del lecanemab, aunque las comparaciones directas entre ensayos son traicioneras. La FDA lo aprobó en julio de 2024, y en 2025 actualizó la pauta para reducir el riesgo de ARIA. La misma lógica de fondo que en la investigación sobre el cerebro: un mecanismo elegante no garantiza un efecto grande.

Aquí está la cara dura. Retirar amiloide de los vasos del cerebro provoca un efecto adverso propio de esta clase, el ARIA (anomalías en la resonancia relacionadas con amiloide): en su forma de edema (ARIA-E) y en la de microhemorragias (ARIA-H). Con lecanemab, el ARIA-E apareció en el 12,6% y el ARIA-H en el 17,3%; con donanemab, el ARIA-E en el 24%. La mayoría son leves y asintomáticos, pero no todos: con donanemab hubo 3 muertes atribuidas a ARIA. El riesgo se dispara en los homocigotos de APOE4, que pueden llegar a un 34% de ARIA-E, y aumenta con anticoagulantes, por eso se desaconsejan juntos. La consecuencia práctica es un tratamiento exigente: hay que vigilar el cerebro con resonancias periódicas y seleccionar bien al paciente. No es una pastilla que te tomas y olvidas; es una terapia hospitalaria con un cinturón de seguridad obligatorio.

La pregunta del millón. Los defensores señalan que ambos superan el umbral del 20% de ralentización que algunos proponen como clínicamente relevante, y que frenar un 30% el deterioro no es trivial cuando hablamos de perder autonomía. Los escépticos responden que el efecto absoluto es pequeño (menos de medio punto en 18 en el caso del lecanemab), que la propia escala carece de un umbral acordado de relevancia, y que esos meses de deterioro evitados hay que ponerlos frente al riesgo de ARIA, el coste y las resonancias. KRECE no se casa con el titular de «cambio de juego» ni con el de «no sirve para nada»: es un beneficio modesto pero real, cuya relación con el daño y el coste depende mucho de cada paciente. Y sigue abierto el debate de fondo sobre la hipótesis amiloide, sobre todo cuando otras vías como el intento con semaglutida (EVOKE) han fracasado. Es el mismo escepticismo saludable con el que tratamos qué moléculas previenen el Alzheimer o la voz anti-hype de Eric Topol.

El mapa del acceso cuenta su propia historia. La FDA aprobó los dos (lecanemab en 2023, donanemab en 2024), sin restricción por genotipo, dejando la decisión al médico. La EMA europea fue mucho más dura: tras un rechazo inicial y un recurso, acabó autorizando el lecanemab solo para no homocigotos de APOE4, y el camino del donanemab fue igual de tortuoso. La razón es doble: los homocigotos tienen el máximo riesgo de ARIA y, según un reanálisis bayesiano de los ensayos, un beneficio dudoso o nulo, así que excluirlos se justifica por seguridad y por eficacia. Y en el Reino Unido, aunque el regulador los autorizó, el NICE decidió que no los pagará el sistema público porque no compensan su coste. Traducción: el mismo fármaco es un avance aprobado, un tratamiento restringido y una compra que no merece la pena, según a quién preguntes. Rara vez la medicina de la longevidad deja tan claro que aprobar no es lo mismo que valer la pena.