PT-141

Bremelanotida es la denominación común internacional; PT-141 es el código de desarrollo que le puso Palatin Technologies; Vyleesi es la marca con la que se vende en Estados Unidos. Los tres nombres son la misma molécula: un heptapéptido cíclico sintético, siete aminoácidos con la secuencia Ac-Nle-ciclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH y un peso molecular de 1.025, análogo de la hormona estimulante de melanocitos alfa. El anillo se cierra con un puente de lactama entre el aspartato y la lisina, y ese cierre es lo que le da estabilidad frente a las proteasas. Si quieres entender por qué la topología importa tanto en esta familia, la explicación general está en la entrada sobre péptidos cíclicos.

Su origen es el que ya conoces si has leído la entrada de Melanotan II: la investigación de la Universidad de Arizona sobre análogos de la alfa-MSH para broncear sin sol, y el hallazgo inesperado de que esos análogos producían erecciones y aumento del deseo. La bremelanotida es el metabolito activo del Melanotan II: la misma molécula sin el grupo amida del extremo carboxilo, que queda como ácido libre. Un cambio de un grupo funcional, no un rediseño de receptor. Conviene tenerlo presente cuando alguien te la venda como una molécula distinta.

Su historia comercial pesa tanto como su farmacología. Se desarrolló primero en espray intranasal para la disfunción eréctil masculina con King Pharmaceuticals; en agosto de 2007 la FDA frenó el programa por eficacia dudosa y presión arterial; Palatin pasó la molécula a vía subcutánea y al deseo sexual femenino; los ensayos RECONNECT corrieron entre 2015 y 2016; la FDA la aprobó el 21 de junio de 2019 con AMAG Pharmaceuticals como comercializadora; los derechos volvieron a Palatin en 2020 y, el 20 de diciembre de 2023, Palatin vendió Vyleesi a Cosette Pharmaceuticals por 12 millones de dólares al contado más hitos de ventas. Un fármaco aprobado que se vende por 12 millones al contado dice bastante sobre cuánto se prescribe.

Los receptores de melanocortina son cinco receptores acoplados a proteína G, MC1R a MC5R, cuyo ligando natural es la alfa-MSH y sus hormonas hermanas. Cada uno vive en un sitio: MC1R en los melanocitos de la piel, donde manda sobre la pigmentación; MC2R es el receptor de la ACTH en la corteza suprarrenal; MC3R y MC4R se concentran en el hipotálamo y otras zonas del sistema nervioso central, donde regulan apetito, gasto energético y conducta sexual; MC5R vive en glándulas exocrinas. La bremelanotida es un agonista de esa familia. La pregunta relevante es de cuáles y con qué potencia.

Aquí está la primera corrección de fondo. La ficha técnica de Vyleesi describe la bremelanotida como un agonista no selectivo que activa varios subtipos con este orden de potencia: MC1R, MC4R, MC3R, MC5R y MC2R, y añade que a dosis terapéuticas la unión más relevante es la de MC1R y MC4R. Es decir: el receptor al que se une con más potencia es el de la piel, no el del deseo. Lo que las webs de venta llaman selectividad MC3R/MC4R diseñada para eliminar la activación del MC1R es, en el documento regulatorio, justo lo contrario. La diferencia entre afinidad, potencia y eficacia que explica esto está en su entrada propia.

La segunda corrección es más incómoda: la misma ficha dice que el mecanismo por el que mejora el deseo es desconocido. Lo que hay son datos preclínicos que sitúan la acción en neuronas con MC4R del hipotálamo, con participación de circuitos dopaminérgicos del área preóptica medial, y un argumento por contraste: los inhibidores de la PDE5 actúan sobre el óxido nítrico y el flujo sanguíneo genital, y necesitan que el deseo ya exista; la bremelanotida no toca el flujo y actúa arriba. Ese contraste con los inhibidores de PDE5 es real y es lo único que la hace interesante. Que sea central no significa que sepamos cómo funciona, y en KRECE preferimos decirlo así.

Y la huella que delata a la familia: como la unión más potente es al MC1R, la bremelanotida pigmenta. En los ensayos de Fase 3, con un máximo de ocho dosis al mes, el 1 por ciento desarrolló hiperpigmentación focal en cara, encías o mamas; en un estudio con dosis diaria durante ocho días la desarrolló el 38 por ciento, y un 14 por ciento adicional en los ocho días siguientes. Es el mismo eje que hace que el Melanotan II broncee. La molécula no lo ha perdido: lo ha atenuado. Y comparte familia con la kisspeptina solo en el sentido de que ambas actúan sobre el deseo desde el hipotálamo; el receptor y la señal no tienen nada que ver.

La FDA aprobó Vyleesi el 21 de junio de 2019 (solicitud NDA 210557) para el tratamiento de mujeres premenopáusicas con trastorno de deseo sexual hipoactivo adquirido y generalizado, definido como un deseo sexual bajo que causa malestar marcado o dificultad interpersonal y que no se debe a una enfermedad médica o psiquiátrica coexistente, a problemas de pareja ni al efecto de un medicamento o una sustancia. Las tres exclusiones no son letra pequeña: son el diagnóstico. Adquirido significa que antes no había problema de deseo; generalizado, que ocurre con cualquier estímulo, situación o pareja.

La ficha añade dos limitaciones de uso que el mercado gris omite de forma sistemática. Primera: no está indicada en mujeres posmenopáusicas ni en hombres. Segunda: no está indicada para mejorar el rendimiento sexual. Es un fármaco para un trastorno diagnosticado, no un amplificador para personas sin problema. Cualquier oferta que lo presente como potenciador de la libido en general está describiendo un uso que el propio regulador excluyó por escrito.

La pauta autorizada es una sola: 1,75 mg por vía subcutánea en abdomen o muslo, con un autoinyector precargado, al menos 45 minutos antes de la actividad sexual prevista; no más de una dosis en 24 horas; no más de ocho dosis al mes; y retirada a las ocho semanas si la paciente no refiere mejoría. La ficha reconoce que la duración del efecto de cada dosis es desconocida y que la ventana óptima de administración no se ha caracterizado del todo. Es un dato honesto que conviene leer antes de que alguien te venda un protocolo de tiempos con decimales.

Fuera de Estados Unidos no hay aprobación. La Agencia Europea de Medicamentos no ha autorizado la bremelanotida y no consta ninguna solicitud en su registro público; en el CIMA de la AEMPS no existe ningún medicamento con este principio activo. Lo desarrollamos en la sección legal. En Estados Unidos, además del producto de marca, circula bremelanotida elaborada por farmacias de formulación bajo el régimen que explicamos en la entrada sobre péptidos legales en Estados Unidos, con dosis y vías que no son las de la ficha.

La base de la aprobación son dos ensayos de Fase 3 idénticos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, registrados como NCT02333071 y NCT02338960 y publicados en 2019 en Obstetrics and Gynecology. Se aleatorizaron 1.267 mujeres premenopáusicas con el diagnóstico completo, de 39 años de media, en relación monógama de 12 años de media y con unos cuatro años de trastorno; 1.247 entraron en la población de seguridad y 1.202 en la de eficacia. Fueron 24 semanas de doble ciego más una extensión abierta de 52 semanas en la que 684 pacientes recibieron el fármaco. Los criterios coprimarios fueron el dominio de deseo del Female Sexual Function Index (FSFI-D, escala de 1,2 a 6) y la pregunta 13 de la Female Sexual Distress Scale (malestar por el deseo bajo, escala de 0 a 4).

El resultado es estadísticamente sólido y clínicamente pequeño. En el análisis integrado, el deseo subió 0,35 puntos más que con placebo (0,30 en un estudio, 0,42 en el otro, p menor que 0,001), y el malestar bajó 0,33 puntos más. En las tablas de la ficha eso se lee así: con bremelanotida el FSFI-D subió 0,5 y 0,6 puntos; con placebo, 0,2. El malestar bajó 0,7 con fármaco y 0,4 con placebo. Y el criterio secundario que más importa a una pareja, el número de encuentros sexuales satisfactorios, no cambió: cero de diferencia frente a placebo en los dos estudios. El deseo medido en cuestionario subió una fracción de punto; los encuentros satisfactorios, no.

La tolerabilidad es la otra mitad del resultado, y la propia ficha la documenta con una claridad que los resúmenes comerciales pierden. La interrupción prematura del periodo de doble ciego fue del 40 por ciento con bremelanotida frente al 13 por ciento con placebo en el primer estudio, y del 39 frente al 25 por ciento en el segundo. El abandono por efectos adversos fue del 18 por ciento frente al 2 por ciento. La mayoría de las pacientes usó el fármaco dos o tres veces al mes, con una mediana de 10 inyecciones en las 24 semanas. La pregunta que hay que hacerse no es si funciona, sino cuánta gente aguanta para que le funcione.

En 2021 Glen Spielmans publicó en The Journal of Sex Research un reanálisis a partir del expediente de la FDA, los registros de ClinicalTrials.gov y el artículo de 2019. Sus cifras: el 42,1 por ciento de las participantes con bremelanotida no completó el ensayo frente al 20,5 por ciento con placebo; ocho de los once criterios de eficacia registrados en el protocolo no se comunicaron en el artículo de forma coherente con el registro; el criterio coprimario original se cambió a secundario más de un año después de empezar; y, entre las que completaron, quiso seguir en la extensión el 87 por ciento de las que llevaban placebo frente al 70 por ciento de las que llevaban fármaco. Los autores del ensayo respondieron que los criterios se pactaron con la FDA antes del cierre de la base de datos y que el criterio de encuentros satisfactorios venía de la disfunción eréctil y no mide bien el deseo femenino. Las dos cosas son ciertas a la vez: el fármaco funciona en el sentido estadístico y el efecto es modesto. Una revisión de 2020 en Annals of Pharmacotherapy lo resume con la frase exacta: el beneficio clínico puede ser solo modesto. El lector merece los dos números, no el titular.

Náuseas. Es la reacción más frecuente: el 40 por ciento de las tratadas frente al 1,3 por ciento con placebo. Aparecen en la primera hora tras la dosis y duran unas dos horas; son más frecuentes con la primera inyección (21 por ciento) y bajan a un 3 por ciento en las siguientes. El 13 por ciento necesitó antiemético y el 8 por ciento abandonó el ensayo por ellas. Le siguen sofocos (20,3 por ciento frente a 0,3), reacciones en el punto de inyección (13,2 frente a 8,4), cefalea (11,3 frente a 1,9) y vómitos (4,8 frente a 0,2). Son reacciones farmacológicas, no de impureza: las produce el receptor, y las produce también el producto de marca.

Tensión arterial y frecuencia cardíaca. Cada dosis produce una subida transitoria de hasta 6 mmHg de presión sistólica y 3 mmHg de diastólica, con pico entre las 2 y las 4 horas, y una bajada de hasta 5 latidos por minuto, con vuelta al valor basal en unas 12 horas. En un estudio de monitorización ambulatoria con 127 mujeres y dosis diaria durante ocho días la subida diurna media fue de 1,9 y 1,7 mmHg. Poco para una persona sana; no poco para quien ya tiene la tensión en el límite. Por eso Vyleesi está contraindicada en hipertensión no controlada y en enfermedad cardiovascular conocida, y no se recomienda en personas con riesgo cardiovascular alto. La ficha pide valorar ese riesgo antes de empezar y periódicamente durante el tratamiento.

Hiperpigmentación focal. En cara, encías y mamas. El 1 por ciento con hasta ocho dosis al mes; el 38 por ciento con dosis diaria durante ocho días, más un 14 por ciento adicional al prolongarla otros ocho. Más frecuente en piel oscura. Y la frase que importa: la resolución no se confirmó en todas las pacientes tras suspender el fármaco. Es el efecto por el que la ficha recomienda plantearse la retirada si aparece.

Interacciones. La bremelanotida retrasa el vaciado gástrico, así que puede reducir la absorción de fármacos orales: la ficha pide evitarla con medicamentos cuya eficacia depende de alcanzar una concentración umbral, como los antibióticos, y cita la indometacina como ejemplo de efecto retrasado. La interacción con nombre propio es la naltrexona oral: la bremelanotida puede reducir de forma significativa su exposición, y un fallo de naltrexona en quien la toma por alcoholismo o adicción a opioides tiene consecuencias graves. Con el alcohol no hay interacción farmacocinética, aunque sí más sofocos.

Embarazo, hígado y riñón. En animales hubo daño fetal a exposiciones 16 veces la humana en perro y retrasos del desarrollo a 125 veces en ratón, sin que se haya fijado la dosis mínima sin efecto: la ficha pide anticoncepción eficaz y suspender si se sospecha embarazo. En la extensión abierta hubo un caso de hepatitis aguda en una paciente con 10 dosis en un año, con transaminasas 40 veces por encima del límite, que revirtió en cuatro meses y en el que no se pudo descartar el fármaco. En insuficiencia renal grave la exposición se duplica y en hepática moderada sube 1,7 veces, con más náuseas y vómitos esperables. Los efectos adversos graves fueron del 1,1 por ciento frente al 0,5 por ciento con placebo.

La bremelanotida nació como fármaco para hombres. Entre 2004 y 2005 Palatin publicó los primeros ensayos: espray intranasal en varones sanos y en pacientes con disfunción eréctil que respondían a sildenafilo, con respuesta eréctil medida por RigiScan y significativa por encima de 7 mg; inyección subcutánea en varones sanos y en respondedores insuficientes a sildenafilo; y un cruzado de 19 pacientes en el que 7,5 mg intranasales más 25 mg de sildenafilo produjeron más rigidez que el sildenafilo solo. Después vinieron dos ensayos de Fase 2b con King Pharmaceuticals en varones diabéticos y no diabéticos. Todo intranasal.

El 30 de agosto de 2007 Palatin y King anunciaron que aplazaban la Fase 3 en disfunción eréctil porque la FDA, tras revisar los datos de Fase 1 y 2, cuestionó los resultados de eficacia y el beneficio clínico tanto en la población general como en la diabética y señaló las subidas de presión arterial como su mayor preocupación de seguridad. La agencia dejó abierta una vía distinta, la de segunda línea en no respondedores a los inhibidores de PDE5. Ese es el punto en que la molécula cambió de vía y de sexo: a partir de ahí, subcutánea y para mujeres.

El ensayo que sostiene el uso masculino en casi todas las webs es el de Safarinejad y Hosseini, publicado en 2008 en The Journal of Urology: 342 varones con disfunción eréctil que no respondían a sildenafilo, 10 mg intranasales frente a placebo, y una respuesta clínica positiva en torno al 33 por ciento frente al 8 por ciento. En enero de 2023 la revista publicó una nota de preocupación editorial sobre ese artículo, y el ensayo del mismo primer autor con bremelanotida en mujeres, publicado en 2008 en The Journal of Sexual Medicine, está retractado. Cuando la pieza de evidencia más citada de un uso está bajo nota de preocupación y su autor tiene retracciones con la misma molécula, ese uso no tiene nivel N4. Tiene una anécdota grande.

Y el 80 por ciento. La versión anterior de esta misma entrada decía que el PT-141 inducía erecciones en el 80 por ciento de los no respondedores a sildenafilo. Hemos buscado la fuente y no existe: lo más parecido es una serie observacional de 2024 con un par de decenas de varones y la satisfacción como criterio, citada en foros y en blogs de clínicas, que no hemos podido verificar en una fuente primaria. Un porcentaje sin denominador no es un dato, y un dato que solo vive en webs que venden el producto es publicidad. Lo retiramos y dejamos constancia.

Lo que sí hay en 2026 es una línea viva, y es de combinación. En agosto de 2023 Palatin abrió un programa de bremelanotida coformulada con un inhibidor de PDE5 para varones que no responden a esos fármacos, y el 20 de junio de 2024 inició una Fase 2 abierta, de escalada de dosis, con unos 50 pacientes y un IND de investigador, con datos previstos para finales de 2024 y una Fase 3 anunciada para 2025. En esta sesión no hemos encontrado resultados publicados verificables. La propia empresa estima que entre el 30 y el 40 por ciento de los pacientes con disfunción eréctil no responden a la monoterapia con inhibidores de PDE5: ese es el hueco que persigue, y es una hipótesis razonable en fase de prueba, no un resultado. Antes de pensar en un péptido, un varón con deseo bajo debería mirar lo obvio: la testosterona y la prolactina explican más casos que cualquier receptor de melanocortina.

Todo el programa masculino y los primeros estudios en mujeres fueron intranasales: absorción rápida, pico en media hora, vida media en torno a dos horas. Y ese fue el problema. Tras el freno de la FDA en 2007, Palatin trabajó con la hipótesis de que las subidas de presión arterial y los efectos digestivos de la vía nasal se debían a una absorción intranasal alta en un subgrupo de pacientes, es decir, a una exposición impredecible, y pasó la molécula a inyección subcutánea para validarlo. La investigadora principal del programa femenino lo dijo en público años después: la formulación intranasal se abandonó por la hipertensión que inducía. Cómo cambia la farmacología según la vía lo tienes en la entrada sobre vías de administración.

La ficha de Vyleesi da los números que permiten comparar. Con 1,75 mg subcutáneos, la biodisponibilidad es de en torno al 100 por ciento, el pico llega a la hora, la concentración máxima media es de 72,8 ng/mL y la vida media de 2,7 horas. Con 20 mg intranasales, la dosis que usaron los estudios de alcohol y de electrofisiología cardíaca, la concentración máxima es 2,5 veces mayor que la de la dosis aprobada. Y la propia curva subcutánea se aplana: por encima de 7,5 mg no sube más la concentración, solo los efectos adversos.

Lo que vende el mercado gris son dos cosas: viales liofilizados para reconstituir e inyectar, y espráis nasales de 10 o 20 mg por pulverización. Los dos están fuera de ficha. Pero el nasal es, con exactitud, la formulación que el regulador descartó por presión arterial y la que la empresa dejó por absorción errática. Nadie que lo compre sabe si es del subgrupo que absorbe mucho. Ese es el matiz que separa un efecto adverso previsto de una urgencia.

La pauta aprobada ya la has leído: 1,75 mg subcutáneos al menos 45 minutos antes, una dosis como máximo en 24 horas, ocho como máximo al mes, y retirada a las ocho semanas si no hay mejoría. La ficha añade que cada paciente decide el momento según cómo experimente la duración del efecto y las náuseas, porque la ventana óptima no está caracterizada. No hay tabla de tiempos con decimales, y quien te la dé la ha inventado.

El tope de ocho dosis al mes tiene una explicación y no es la que circula. La ficha lo justifica en dos hechos: pocas pacientes de la Fase 3 superaron esa frecuencia, y dosificar más a menudo aumenta el riesgo de hiperpigmentación y el tiempo del mes con la tensión elevada. No lo justifica en ninguna desensibilización total del receptor a los 14 o 21 días, que es lo que afirmaba la versión anterior de esta entrada y lo que repiten muchas webs. De hecho, los estudios de la ficha dosificaron a diario durante 16 días sin efectos aditivos sobre la presión y durante 16 días en el estudio de pigmentación: la molécula se administró en pauta diaria, y lo que apareció no fue pérdida de efecto, fue piel oscurecida. Retiramos esa afirmación y dejamos constancia de la corrección.

En hombres no existe dosis aprobada. Las que circulan, entre 1 y 2 mg subcutáneos o 10 a 20 mg nasales, salen de ensayos que no llevaron a ninguna autorización. KRECE no publica protocolos para usos sin autorizar, y menos con un fármaco que sube la tensión: la lógica de por qué una experiencia personal no sustituye a un ensayo está en la entrada sobre el autoexperimento.

Circulan tres formatos: viales de 10 mg etiquetados como uso exclusivo en investigación, espráis nasales, y mezclas ya preparadas con tadalafilo u otros péptidos. Ninguno es un medicamento. Frente a eso, el producto aprobado es una solución estéril de 1,75 mg en 0,3 mL, con glicerina al 2,5 por ciento y agua para inyección, en un autoinyector de un solo uso. La diferencia no es de marca: es de esterilidad, dosis exacta y excipientes conocidos. Cómo separar un proveedor serio de uno que no lo es lo explicamos en cómo evaluar a un proveedor y en cómo verificar su calidad.

Con un péptido cíclico hay un problema de calidad propio. La identidad no se demuestra con una pureza por HPLC: hace falta espectrometría de masas que confirme la masa del anillo cerrado, porque un anillo abierto o mal cerrado da un pico parecido y una molécula distinta. Un certificado que solo reporte pureza está diciendo poco, y ese matiz está desarrollado en calidad de los péptidos y en cómo saber si un péptido es original. Con la bremelanotida, además, existe el medicamento: aunque no en Europa, sí existe una referencia de calidad contra la que comparar, y todo lo que se vende sin receta está por debajo de ella por definición.

Sobre el dopaje, corrección sobre nuestra propia versión anterior, que la daba por prohibida. Hemos revisado el texto íntegro de la Lista de Prohibiciones 2026 de la Agencia Mundial Antidopaje, índice incluido: la bremelanotida no aparece en ningún apartado, y al ser un fármaco aprobado por un regulador tampoco entra en la categoría S0 de sustancias no aprobadas. No está prohibida. Lo que sí puede dar positivo es lo que acompañe a un vial sin control: la kisspeptina y sus análogos sí están en S2.2.1, y la responsabilidad del deportista es objetiva.

En Estados Unidos es un medicamento sujeto a receta. En la Unión Europea, no es un medicamento: la EMA no lo ha autorizado y no consta solicitud en su registro público, y en el CIMA de la AEMPS no hay ningún producto con bremelanotida. Eso tiene una consecuencia legal directa. Una sustancia con actividad farmacológica presentada para tratar o modificar una función fisiológica tiene la condición de medicamento por definición, y el texto refundido de la Ley de garantías, aprobado por el Real Decreto Legislativo 1/2015, exige en su artículo 9.1 autorización de la AEMPS o de la Unión para comercializarlo. Venderlo en España es comercializar un medicamento sin autorizar, con independencia de la etiqueta de investigación que lleve el vial.

Comprarlo para uso personal es otra cuestión, con matices de aduana y de importación que no caben en dos frases; los casos prácticos, incluidos los de la propia bremelanotida, están en la entrada sobre si los péptidos son legales en España. Lo que sí cabe en una frase es la respuesta a la búsqueda que trae a mucha gente hasta aquí: el PT-141 no es una sustancia estupefaciente ni psicotrópica, no está prohibido en el deporte, y tampoco está autorizado como medicamento en España. No prohibido y no autorizado son dos estados distintos, y el segundo es el que manda sobre lo que puede venderse.