Cuerpos cetónicos

La definición de referencia es corta y conviene leerla entera. Según la nomenclatura MeSH, los cuerpos cetónicos son tres sustancias metabólicas concretas: la acetona, el ácido 3-hidroxibutírico y el ácido acetoacético. Se producen en hígado y riñón durante la oxidación de los ácidos grasos, y se usan como fuente de energía por el corazón, el músculo y el cerebro.

Dos detalles de esa definición se pierden siempre en la divulgación. El primero es que también los fabrica el riñón, no solo el hígado. El segundo es que los órganos consumidores están nombrados, y son exactamente los mismos que consumen lactato: corazón, músculo y cerebro. No es casualidad. Son los tejidos con más demanda oxidativa y más flexibilidad de sustrato.

El reparto entre los tres no es equitativo. El beta-hidroxibutirato, que en nomenclatura formal es ácido 3-hidroxibutírico, es con diferencia el más abundante en sangre y el que se mide en la práctica. El acetoacetato es el segundo. Y la acetona es un residuo de la descarboxilación espontánea del acetoacetato, no tiene valor energético y se elimina por el aliento: es la responsable del olor característico que aparece en cetosis profunda.

Conviene fijar esto antes de seguir, porque es lo que permite leer una etiqueta. Cuando un producto dice «cetonas», la pregunta correcta es cuál de las tres, y en qué forma química. Casi siempre es BHB, y casi nunca viene solo.

Aquí hay una ironía que merece un párrafo. Una cetona, en química orgánica, es una molécula con un grupo carbonilo unido a dos carbonos. El acetoacetato lo tiene. La acetona lo tiene, y de hecho es la cetona más simple que existe. Pero el beta-hidroxibutirato no lo tiene: en esa posición lleva un grupo hidroxilo, lo que lo convierte en un hidroxiácido, no en una cetona.

MeSH lo describe sin rodeos: ácido butírico sustituido en la posición beta o 3, y es uno de los cuerpos cetónicos producidos en el hígado. Es decir, pertenece a la categoría por biología, no por química. Y resulta que es el más abundante, el que se mide en sangre y el que se vende en los suplementos.

Que la etiqueta de una familia entera esté mal puesta desde hace un siglo no es un problema práctico por sí solo. Se convierte en problema cuando alguien vende algo apoyándose en la palabra en vez de en la molécula, que es exactamente lo que ocurre en la sección siguiente. La imprecisión del término es el hueco por donde entra el marketing.

Esta sección existe por una razón empírica: al revisar qué busca la gente que llega a este catálogo por la palabra «cetonas», aparecen al menos tres sustancias completamente distintas mezcladas con los cuerpos cetónicos. Vale la pena separarlas de una vez.

La primera es la cetona de frambuesa, en inglés raspberry ketone. Es un compuesto fenólico aromático responsable del olor de la frambuesa. No es un cuerpo cetónico, no se produce en el hígado y no tiene ninguna relación metabólica con la cetosis. Se popularizó como quemagrasas sobre la base de estudios en roedores y en cultivo celular, con dosis que en humano serían inalcanzables. Comparte con los cuerpos cetónicos exactamente una cosa: cuatro letras.

La segunda es la 7-keto-DHEA, un metabolito de la DHEA que se comercializa para el peso y para el metabolismo. Es un esteroide, no un sustrato energético, y su evidencia es otra discusión distinta. Aparece en la misma estantería por el prefijo «keto», nada más.

Y la tercera confusión no viene del comercio sino del propio idioma: las cetosas son monosacáridos, azúcares con un grupo cetona, como la fructosa. La ficha de MeSH para «cetosis» lleva una anotación expresa para que no se confunda con «cetosas». Es decir, la advertencia está escrita en la nomenclatura oficial porque el error es frecuente hasta entre profesionales.

La regla práctica cabe en una línea. Si el producto no menciona beta-hidroxibutirato, acetoacetato o un éster o sal de estos, no está vendiendo cuerpos cetónicos, sea lo que sea lo que ponga en la parte grande del envase.

La cetogénesis es una ruta hepática que se activa cuando hay mucha grasa movilizandose y poca glucosa disponible. La señal maestra es la caída de la insulina: con insulina baja, el tejido adiposo libera ácidos grasos, el hígado los oxida masivamente y el exceso de acetil-CoA se desvía a fabricar cuerpos cetónicos en vez de entrar entero en el ciclo de Krebs.

Las situaciones que la disparan son conocidas y no tienen nada de exóticas: el ayuno, la restricción de carbohidrato, el ejercicio prolongado y, en el recién nacido, la propia alimentación con leche materna. La cetosis del ayuno prolongado es un estado fisiológico normal, no una anomalía.

El punto que ordena todo lo demás es este: la cetogénesis es una consecuencia de un estado metabólico, no su causa. Los cuerpos cetónicos suben porque la insulina ha bajado y la grasa se está oxidando. Es una señal de que está pasando algo, no el motor de que pase. Toda la confusión comercial sobre «ponerte en cetosis» bebiendo algo nace de invertir esa flecha, y lo desarrollamos en la última sección.

El cerebro humano consume alrededor de una quinta parte del gasto energético en reposo y no puede quemar ácidos grasos de cadena larga, porque no atraviesan bien la barrera hematoencefálica. En ausencia de glucosa suficiente eso plantea un problema serio, y los cuerpos cetónicos son la solución evolutiva: son hidrosolubles, viajan en sangre y sí cruzan al cerebro.

De ahí su papel real. No son un combustible mejor, son el combustible que permite sobrevivir a un ayuno largo sin desmontar el músculo para fabricar glucosa. Sin cetogénesis, la gluconeogénesis tendría que cubrir toda la demanda cerebral, y la materia prima sería en buena parte la proteína corporal. Es una adaptación de ahorro proteico.

En el músculo y el corazón se oxidan en la mitocondria como cualquier otro sustrato, y compiten con la glucosa y con el lactato por la misma maquinaria. Esa competencia importa, porque explica por qué elevar cuerpos cetónicos durante un esfuerzo intenso puede desplazar al carbohidrato en vez de sumarse a él, que es justo lo contrario de lo que promete la publicidad.

Y una precisión que sitúa la magnitud: incluso en cetosis, los cuerpos cetónicos aportan una fracción modesta de la energía durante el ejercicio de alta intensidad. La flexibilidad metabólica consiste en poder usarlos, no en usarlos siempre.

La parte que cambió el estatus científico del BHB no es energética. En 2013, el grupo de Eric Verdin publicó en Science que el beta-hidroxibutirato es un inhibidor endógeno y específico de las desacetilasas de histonas de clase I. Es decir, una molécula que el propio cuerpo fabrica y que actúa sobre la maquinaria que decide qué genes se leen.

Lo que mostraron: administrar BHB, ayunar o restringir calorías, las tres condiciones que elevan el BHB, aumentaron la acetilación global de histonas en tejidos de ratón. Ese cambio se correlacionó con la transcripción de genes de resistencia al estrés oxidativo, en concreto FOXO3A y MT2, y los ratones tratados quedaron protegidos frente a un estímulo oxidativo. Nivel de evidencia: N1, modelo animal, con trabajo mecanístico en células humanas.

Después se han descrito otras dos vías. El BHB inhibe el inflamasoma NLRP3, lo que conecta con la inflamación de bajo grado. Y existe una modificación postraduccional propia, la beta-hidroxibutirilación de lisinas en histonas, distinta de la acetilación. Son tres mecanismos que apuntan en la misma dirección: el BHB no solo alimenta, informa.

La tentación obvia es el atajo: si el BHB del ayuno hace esto, tomar BHB debería hacerlo también. Ese razonamiento tiene un fallo que conviene nombrar. En el ayuno, el BHB sube acompanado de insulina baja, glucosa baja, lípolisis activa y AMPK encendido. Elevar solo la molécula reproduce una variable de un estado que tiene muchas. Es la misma trampa que vimos con el lactato exógeno, y por eso el desenlace importa más que el mecanismo.

MeSH define la cetosis como una concentración anormalmente elevada de cuerpos cetónicos en sangre o en orina, y la lista de signos que asocia incluye complicación diabética, inanición, alcoholismo y trastornos mitocondriales. Y aquí hay un detalle de nomenclatura importante: MeSH usa el mismo descriptor para «cetosis» y para «cetoacidosis», con la segunda como término de entrada de la primera.

La clínica sí las separa, y la diferencia es de magnitud y de control. La cetosis nutricional se mueve aproximadamente entre 0,5 y 3 milimolar de BHB en sangre y está frenada por la propia insulina: al subir los cuerpos cetónicos, un páncreas funcional libera algo de insulina y la cetogénesis se autolimita. Es un sistema con termostato.

En la cetoacidosis diabética ese termostato no existe, porque no hay insulina suficiente. Las cifras se disparan muy por encima de ese rango, el pH sanguíneo cae y aparece un cuadro grave con deshidratación, náuseas, respiración de Kussmaul y alteración del nivel de conciencia. No es una cetosis intensa: es otro fenómeno con otra fisiopatología.

Hay además una situación intermedia que conviene conocer porque genera confusión diagnostica: la cetoacidosis euglicémica, que puede aparecer con inhibidores de SGLT2 y cursa con glucemia casi normal. Ahí el número tranquilizador del glucómetro oculta un cuadro serio, y es una de las razones por las que la combinación de dieta cetogénica con esa familia de fármacos no es una decisión que se tome leyendo un blog.

Hay tres formas de medirlos y no son intercambiables, porque cada una mide una molécula distinta de las tres.

La sangre capilar mide beta-hidroxibutirato con una tira y un medidor, y es la referencia. Da el dato que importa, en la unidad que importa, y es la que permite distinguir el rango nutricional del patológico. El aliento mide acetona, que correlaciona de forma razonable con el BHB pero con retraso y con más ruido; sirve para seguimiento, no para decisiones clínicas. Y la orina mide acetoacetato con tiras reactivas, que es lo más barato y lo peor: refleja lo que el riñón desecha, no lo que hay en sangre, y tiende a dar falsos negativos precisamente en quien lleva semanas adaptado, porque el cuerpo aprende a no tirar combustible.

Esa última trampa explica una queja habitual: alguien lleva un mes en cetosis, la tira de orina le sale casi limpia y concluye que ha dejado de funcionar. Lo que ha pasado es lo contrario. La adaptación mejora la retención y el uso, así que se excreta menos. Medir lo que se desperdicia nunca fue una buena forma de medir lo que se usa.

Sobre los números, la posición de este catálogo es la de siempre: un rango no es un objetivo. Estar en 2 milimolar no es mejor que estar en 0,8 si lo que buscabas era pérdida de grasa o control glucémico, porque ninguna de las dos cosas se mide con esa tira. Perseguir la cifra por la cifra es el mismo error que persigue percentiles de VO2max sin cambiar el entrenamiento.

Desde hace unos años se venden cuerpos cetónicos para tomarlos directamente, en tres formatos: sales de BHB, normalmente unidas a sodio, potasio, calcio o magnesio; ésteres de cetona, más eficaces subiendo el BHB en sangre y considerablemente más caros y peor de sabor; y precursores tipo 1,3-butanodiol, que el hígado convierte en BHB. MeSH tiene incluso ficha propia para el monoester de BHB con 1,3-butanodiol, descrito literalmente como un complemento alimenticio que eleva los cuerpos cetónicos plasmáticos.

Que suben el BHB en sangre está fuera de discusión: se mide y sube. La pregunta que decide si valen la pena es otra, y es la que separa un mecanismo de un resultado: ¿esa subida produce algún desenlace que le importe a una persona? Rendimiento, peso, cognición, longevidad.

Esa auditoría tiene pieza propia y no la duplicamos aquí: está en cetonas exógenas, con la evidencia por objetivo, el coste real y los efectos digestivos. Lo único que corresponde adelantar desde el Glosario es la advertencia estructural: una sal de BHB entrega también su catión, y en las dosis a las que se recomienda tomarlas esa carga de sodio, calcio o magnesio deja de ser trivial. Es el mismo problema que arrastran las sales de lactato, y por el mismo motivo químico.