Neutrófilos

El diccionario del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (NCI) define el neutrófilo como un tipo de glóbulo blanco que ayuda a combatir las infecciones: es una de las primeras células inmunitarias que reaccionan cuando entran microorganismos, se desplaza al lugar de la infección y los elimina atrapándolos o liberando enzimas que los destruyen. Además estimula la respuesta de otras células inmunitarias.

Es un granulocito y un fagocito. Granulocito, porque lleva en su interior gránulos con enzimas que se liberan durante las infecciones, igual que eosinófilos y basófilos; fagocito, porque engulle lo que destruye. El manual de inmunología de Janeway llama leucocitos polimorfonucleares, PMN, a los granulocitos por la forma irregular de su núcleo; como el neutrófilo es con mucho el más abundante, el nombre se usa a menudo para él.

Es el glóbulo blanco más abundante. Supone del 40 al 60 % de la fórmula leucocitaria, según MedlinePlus. Se fabrica en la médula ósea y sale a la sangre para viajar adonde haga falta. Pertenece a la familia de las células mieloides, que tiene entrada propia en el Glosario.

En la analítica aparecen con dos nombres. Los segmentados son los neutrófilos maduros, con el núcleo dividido en lóbulos; los neutrófilos en banda, también llamados cayados, son formas jóvenes, con el núcleo en banda y sin segmentar. MedlinePlus da como normal un 0 a 3 % de neutrófilos en banda.

Cuando la demanda es alta, la médula acelera. Según MedlinePlus, en esos casos se producen grandes cantidades de formas inmaduras, los cayados. Por eso un aumento de neutrófilos en banda es una pista de que la médula está respondiendo a algo. El recuento absoluto suma segmentados y cayados porque los dos son neutrófilos.

Durante décadas se dio por hecho que vivía menos de un día en la sangre. El manual de Janeway los describe como células de vida relativamente corta que se fabrican en mayor número durante las respuestas inmunitarias. En 2010, Janesh Pillay, Leo Koenderman y colaboradores marcaron con agua pesada a cinco hombres sanos y calcularon una vida promedio en circulación de 5,4 días, con una semivida de 3,8 días: al menos diez veces más de lo publicado hasta entonces.

La cifra se discutió enseguida. Al año siguiente, la misma revista publicó una carta de Paul Tofts y colaboradores con dudas sobre esa vida de 5,4 días. Y en 2013 el mismo grupo de Utrecht, el de Koenderman, con Pillay entre los autores, repasó las mediciones desde los años cincuenta y defendió que la vida corta cuadraba mal con las funciones reguladoras que se atribuyen a los neutrófilos: «The latter functions seem hard to reconcile with the widely held view that neutrophils are very short-lived, with a circulatory half-life of <7 h» (Tak y colaboradores, Journal of Leukocyte Biology). Es decir, con una semivida en circulación de menos de siete horas.

La medida más precisa llegó en 2016. Lahoz-Beneytez, Macallan y colaboradores marcaron en Blood a nueve personas sanas con glucosa con deuterio y a cuatro con agua pesada, y reanalizaron los datos de Pillay. Con la glucosa, la semivida en la sangre salió de 0,79 días, unas 19 horas, después de 5,8 días de tránsito por la médula. Y localizaron el origen de las cifras largas en un supuesto implícito del modelo anterior que califican de fisiológicamente insostenible. Es N2: medidas directas en personas, pero en pocas.

La posición de KRECE: en la sangre, un neutrófilo circula menos de un día, unas 19 horas según la mejor medida disponible, después de casi una semana madurando en la médula. Los 5,4 días de 2010 dependían de un supuesto del modelo que el reanálisis de 2016 no sostiene.

Su ventaja es la velocidad. Son de las primeras células que reaccionan cuando entra un microorganismo y se desplazan hasta el lugar de la infección, según el NCI. Lo hacen siguiendo las señales químicas que emite el tejido, y moverse con precisión hacia esa señal es una capacidad que, como se verá, se deteriora con la edad en células estudiadas fuera del cuerpo.

No trabajan solos. Los neutrófilos estimulan la respuesta de otras células inmunitarias, según el NCI. Las señales químicas con que se coordina esa respuesta, las citocinas, y uno de los sensores de peligro que la ponen en marcha, NLRP3, tienen entrada propia.

La forma clásica de matar es engullir. El neutrófilo rodea al microbio y lo encierra en una vesícula, el fagosoma; sus gránulos antimicrobianos se funden con ella y lo destruyen, como resume el artículo de Brinkmann de 2004 en Science.

Los gránulos son su arsenal. El NCI los describe como partículas pequeñas con enzimas que se liberan durante las infecciones. Parte de ese contenido también puede salir al exterior de la célula.

En 2004, Volker Brinkmann, Arturo Zychlinsky y colaboradores describieron una forma de matar desconocida: al activarse, el neutrófilo libera proteínas de sus gránulos junto con su cromatina, y juntas forman fibras fuera de la célula que atrapan bacterias grampositivas y gramnegativas, degradan sus factores de virulencia y las matan. Las llamaron trampas extracelulares de neutrófilos, NET por sus siglas en inglés.

No son un artefacto de laboratorio. En el mismo trabajo las encontraron abundantes en una disentería experimental y en apendicitis humanas espontáneas. En 2021 los dos investigadores contaron que las descubrieron estudiando cómo responden los neutrófilos a Shigella: estructuras filamentosas de cromatina descondensada cubiertas de proteínas antimicrobianas. Una bacteria de la piel interactúa con ellas, como cuenta la entrada de Staphylococcus epidermidis.

La misma arma puede dañar. Venizelos Papayannopoulos lo resumió en una revisión de Nature Reviews Immunology en 2018: el estudio de las moléculas que regulan la liberación de estas trampas ha afinado la idea de su papel en la protección inmunitaria, pero también en enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias y en el cáncer.

Número y activación son cosas distintas. Tener más neutrófilos no es lo mismo que activarlos más, y la revisión no habla de productos para las defensas. La lectura es de KRECE: si las mismas armas pueden contribuir a enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, prometer que un producto activa las defensas, sin una indicación, no tiene sentido.

El hemograma da dos cosas. El recuento total de glóbulos blancos, normal entre 4.500 y 11.000 por microlitro según MedlinePlus, y la fórmula leucocitaria, que dice qué porcentaje es cada tipo: los neutrófilos, del 40 al 60 %. Los rangos pueden variar ligeramente entre laboratorios.

El número indica el riesgo mejor que el porcentaje. El recuento absoluto se calcula multiplicando los leucocitos por la suma del porcentaje de segmentados y el de cayados, dividida entre 100, según la calculadora del Manual Merck. Con 3.000 leucocitos y un 45 % de neutrófilos, el porcentaje está dentro del rango y el recuento absoluto es de 1.350, por debajo del límite de 1.500.

El NCI lo dice sin rodeos: cuanto menor es el recuento absoluto de neutrófilos, mayor es el riesgo de infección, y por debajo de 500 el riesgo es alto. No es el único factor: el Manual Merck recuerda que también pesan el estado de la piel y las mucosas, la irrigación de los tejidos y la nutrición. La ficha del principio de esta entrada resume los cortes.

Un aumento suele ser una respuesta. Según MedlinePlus, el porcentaje de neutrófilos sube con una infección aguda, la inflamación, el estrés agudo, un traumatismo o el tabaco, con la gota, la artritis reumatoide, la fiebre reumática, la tiroiditis o la eclampsia del embarazo, y también con leucemias y enfermedades mieloproliferativas.

Por eso un valor alto aislado dice poco. Lo que lo interpreta es el contexto: los síntomas, el resto del hemograma y si se repite. Si la causa no es evidente, es el médico quien decide qué estudiar.

La neutropenia es un número de neutrófilos más bajo de lo normal en la sangre, según el NCI. El Manual Merck para profesionales la gradúa en leve, de 1.000 a 1.500 por microlitro, moderada, de 500 a 1.000, y grave, por debajo de 500, y sitúa el límite inferior normal en 1.500 en personas blancas y en torno a 1.200 en personas negras.

Las causas van de lo banal a lo serio. MedlinePlus cita la anemia aplásica, la quimioterapia, la gripe y otras infecciones virales, la radioterapia y la sepsis. A esa lista se suman fármacos concretos, como el metamizol, y el exceso de zinc, que se tratan en el bloque de suplementos.

No todo neutrófilo bajo es una enfermedad. L. E. Merz y colaboradores parten de este hecho en Blood Advances en 2023: «Many people of African ancestry have lower absolute neutrophil counts (ANCs) without increased risk for infection». Muchas personas de ascendencia africana tienen recuentos absolutos más bajos sin más riesgo de infección, y eso se asocia al fenotipo Duffy nulo, que no expresa el antígeno Duffy en los glóbulos rojos. Es su punto de partida, no lo que midieron; el Manual Merck coincide: recuentos más bajos, pero no un mayor riesgo de infección.

Lo que midieron fue el recuento, en 120 personas sanas que se identificaban como negras, en un solo centro de atención primaria. El 66,7 % tenía el fenotipo Duffy nulo; su recuento absoluto mediano fue de 2.820 por microlitro frente a 5.005 en las demás, y 19 de 80, el 23,8 %, quedaban por debajo de 2.000, frente a ninguna. Es N2, un estudio observacional que no midió infecciones.

Lo que proponen tiene consecuencias prácticas: rangos de referencia propios para el fenotipo Duffy nulo y cambiar el término neutropenia étnica benigna por el de recuento de neutrófilos asociado a Duffy nulo. Explica recuentos algo bajos y estables, no una neutropenia grave: por debajo de 500, con fiebre o con infecciones repetidas, no aplica. Si tienes ascendencia africana y un recuento algo bajo y estable sin síntomas, es una pregunta que merece la pena hacerle a tu médico.

Es la división de neutrófilos entre linfocitos, con los dos valores del mismo hemograma. En 32.454 personas de más de 30 años de la encuesta nacional de salud y nutrición de Estados Unidos, NHANES, entre 1999 y 2014, con una mediana de seguimiento de 86 meses, un cociente más alto se asoció a más mortalidad por cualquier causa: un riesgo de muerte un 14 % mayor por cada cuartil más alto del cociente, medido como razón de riesgos (HR 1,14; IC 95 %, de 1,10 a 1,17), según Minkyo Song, Eric Engels y colaboradores. Es N2, un estudio observacional.

Asociación no es objetivo. El estudio no fija un rango normal. El cociente sube si suben los neutrófilos o si bajan los linfocitos, y según MedlinePlus los linfocitos bajan con quimioterapia, radioterapia, VIH, leucemia, sepsis, esteroides y también con el envejecimiento. Bajar el cociente con un suplemento no trata ninguna de esas causas.

Dónde se usa en KRECE. Forma parte del panel de la pieza de biomarcadores de longevidad, junto a otros marcadores inflamatorios. Aquí lo leemos como lo que mide el estudio: una señal de riesgo en poblaciones.

El hallazgo es fino y útil. Elizabeth Sapey, Janet Lord y colaboradores estudiaron en Blood en 2014 los neutrófilos de donantes de 21 a 89 años. Según el editorial de Naccache y Lefebvre que acompañó al trabajo, con la edad no pierden su capacidad de moverse, sino la de moverse con precisión hacia la señal: van, pero se desvían. Es N2: una comparación entre personas de distintas edades, con sus células estudiadas fuera del cuerpo.

Y es reversible en el laboratorio. Inhibir una enzima, la PI3K, devolvió a los neutrófilos de los donantes mayores el comportamiento de los jóvenes, y en cambio empeoró el de los jóvenes. Es N0: la misma prueba en placa, ahora con un inhibidor añadido; no es un tratamiento, es una pista de mecanismo.

Los autores lo leen como una pieza de la inmunosenescencia, y su título habla de un camino hacia tratamientos dirigidos a ella. Con la edad, además, la médula tiende a fabricar más células mieloides, la familia de los neutrófilos, y menos linfocitos, según el marco que resume el trabajo de Jason Ross y colaboradores de 2024, cuyo hallazgo propio se hizo en ratones.

El marco general tiene sus piezas: la inflamación crónica de la edad, en inflammaging, y el envejecimiento del sistema inmune, en inmunosenescencia. La pieza de exercise snacks recoge un piloto de 2026 que midió cómo interactúan los neutrófilos con el endotelio antes y después de un programa de ejercicio breve.

No hemos encontrado ningún suplemento con pruebas de subir los neutrófilos en personas sanas. Y si están bajos, subirlos no es el objetivo: lo es saber por qué, porque cada causa pide algo distinto.

Zinc, si falta. Según la ficha del NIH, el zinc interviene en la función inmunitaria. Corregir un déficit tiene sentido; tomar de más tiene coste, y no pequeño en este caso, como se ve abajo. Dosis y pareja con el cobre, en zinc y en zinc y cobre.

Los fármacos que estimulan la médula existen, pero son otra cosa: el Manual Merck indica el factor estimulante de colonias de granulocitos, G-CSF, cuando el riesgo de neutropenia con fiebre llega al 30 % o más. Se prescribe para indicaciones concretas y no es un suplemento para las defensas.

1. Productos para subir las defensas o los glóbulos blancos sin un diagnóstico. Un recuento bajo puede deberse, según MedlinePlus, a anemia aplásica, quimioterapia, infecciones virales, radioterapia o sepsis, además de fármacos como el metamizol o una variante normal como el fenotipo Duffy nulo. Cada causa pide algo distinto. Motivo del desaconsejo: tapa la pregunta importante, por qué está bajo, y puede retrasar el diagnóstico.
2. Zinc a dosis altas y prolongadas para reforzar las defensas. Según el NIH, 50 mg o más durante semanas pueden interferir con la absorción del cobre, bajar su nivel y reducir la función inmunitaria. En un informe de caso, el cobre bajo por productos con zinc acabó en anemia y neutropenia (Clinical Case Reports, 2020). Motivo del desaconsejo: puede bajar justo los neutrófilos que promete proteger.
3. Beta-glucano oral para activar la inmunidad innata. En un piloto aleatorizado con 15 hombres sanos, 10 tomaron 1.000 mg diarios durante 7 días: apenas llegó a la sangre y no cambió la producción de citocinas ni la capacidad de los leucocitos de matar microbios (Leentjens, 2014). En infecciones respiratorias altas, un metaanálisis de 13 ensayos con beta-glucano de levadura fue favorable, con alta heterogeneidad y pocos estudios (Zhong, 2021). Tiene su ficha: beta-glucano. Motivo del desaconsejo: no hemos encontrado ensayos en personas que muestren que active los neutrófilos, y lo de las infecciones respiratorias es otra pregunta.
4. Péptidos inmunomoduladores del mercado gris. Algunos, como la timosina alfa 1, se ofrecen fuera del circuito sanitario como potenciadores de las defensas. Su situación y sus datos están en su pieza propia: timosina alfa 1. Motivo del desaconsejo: no hemos encontrado pruebas de que mejoren los neutrófilos, y un inyectable de origen no controlado añade el riesgo del propio producto.

Metamizol. La AEMPS advirtió en 2018 de su riesgo de agranulocitosis, que el NCI define como una afección grave con un número muy bajo de granulocitos en la sangre, la familia de los neutrófilos: una reacción de frecuencia muy baja pero grave, con mayor riesgo en personas mayores; en más de la mitad de los casos notificados en los que había información, el tratamiento había durado más de una semana. Recomendó usarlo solo en tratamientos cortos, de 7 días como máximo, con controles de sangre si hay que prolongarlo, y vigilar malestar general, infección, fiebre persistente, dolor de garganta, cambios dolorosos en la mucosa de la boca o la nariz, hematomas, sangrado, palidez o un deterioro inesperado del estado general.

A quién no se le debe dar. La misma nota pide evitarlo en quien ha tenido antes reacciones alérgicas o de la sangre con el metamizol, en quien sigue un tratamiento inmunosupresor o toma medicamentos que pueden producir agranulocitosis, y no usarlo cuando no se pueden hacer controles. En diciembre de 2023 la AEMPS mantuvo sus recomendaciones: tratamientos de corta duración, a la dosis mínima eficaz, e interrumpirlo ante síntomas o signos de agranulocitosis. Esa nota recoge un estudio con la base de datos española BIFAP que sitúa la incidencia entre 1 y 10 casos por millón de personas usuarias.

Zinc. El límite superior para adultos es de 40 mg diarios sumando alimentos y suplementos, según el NIH; es más bajo en niños y adolescentes, y no se aplica a quien toma zinc como tratamiento pautado, que debe seguir su médico. Con 50 mg o más durante semanas puede interferir con la absorción del cobre, y el NIH señala como fuentes habituales de esas dosis los suplementos y el uso excesivo de cremas adhesivas para dentaduras con zinc. Un informe de caso publicado en Clinical Case Reports en 2020 lo resume así: el cobre bajo por productos con zinc puede causar anemia sideroblástica y neutropenia, e imitar enfermedades graves de la sangre. Es N2, un caso clínico.

Zinc, antibióticos y penicilamina. Con quinolonas y tetraciclinas, el zinc puede interferir en el intestino con la absorción de ambos: el antibiótico se toma al menos 2 horas antes o de 4 a 6 horas después del zinc. Con la penicilamina, un fármaco para la artritis reumatoide y la enfermedad de Wilson, el zinc reduce su absorción y su acción, y se toman con al menos 1 hora de separación (NIH).

Mira el número, no el porcentaje, y compáralo con tus analíticas anteriores: una cifra estable durante años cuenta una historia distinta que una caída reciente. Si tienes ascendencia africana y un recuento algo bajo y estable sin síntomas, pregunta por el fenotipo Duffy nulo antes de alarmarte; por debajo de 500, con fiebre o con infecciones repetidas, esa explicación no vale.

Repasa la medicación con tu médico, empezando por el metamizol si lo has tomado, y no añadas suplementos para las defensas. Un valor alto suele acompañar a algo que tu médico sabrá buscar con el hemograma entero y tus síntomas.

Con quimioterapia, la fiebre es una emergencia. El CDC lo dice así en su página sobre infecciones en pacientes con cáncer: si te da fiebre durante la quimioterapia, es una emergencia médica, y hay que llamar al médico de inmediato con una temperatura de 38 °C o más.

Sin quimioterapia, la fiebre con neutrófilos bajos tampoco espera. El Manual Merck lo plantea así: si hay fiebre o tensión baja, se da por sentado que hay una infección grave y se empiezan antibióticos intravenosos de amplio espectro sin esperar a identificar el microbio. Por eso la fiebre con el recuento bajo pide llamar al médico en ese momento.

Con el recuento bajo, las señales que piden llamar al médico, según la página de MedlinePlus para pacientes con cáncer y recuento bajo, son: fiebre, escalofríos o sudores; diarrea que no desaparece o con sangre; náuseas y vómitos intensos; no poder comer ni beber; debilidad extrema; enrojecimiento, hinchazón o secreción donde haya una vía intravenosa; una erupción o ampollas nuevas; dolor en la zona del estómago; un dolor de cabeza fuerte o que no se va; una tos que empeora; dificultad para respirar en reposo o con tareas sencillas; y ardor al orinar.

Con metamizol, los síntomas que pueden indicar agranulocitosis, según la AEMPS, son razón para suspenderlo y consultar: fiebre persistente, dolor de garganta, cambios dolorosos en la boca o la nariz, malestar general, infección, hematomas, sangrado, palidez o un deterioro inesperado del estado general.