Citoquinas

Las citoquinas son proteínas que una célula libera para cambiar lo que hace otra: que se divida, que acuda a un sitio, que ataque o que se calme. El DeCS, el tesauro de descriptores en ciencias de la salud en español, las define así: «proteínas no anticuerpos segregadas por los leucocitos inflamatorios y algunas células no leucocíticas, que actúan como mediadores intercelulares».

No son hormonas, aunque a veces se comporten como ellas. La nota de alcance de MeSH, la nomenclatura médica de referencia, marca la diferencia: las hormonas clásicas salen de glándulas especializadas y viajan por la sangre, mientras que las citoquinas las fabrican muchos tipos de células y actúan sobre todo cerca de donde se liberan, sobre la célula vecina o sobre la propia célula.

Las fabrican sobre todo los leucocitos: los de la inmunidad innata, la que responde primero, como los macrófagos, y los de la adaptativa, como los linfocitos T. También otras células, como los fibroblastos. El músculo que se contrae y la grasa que se acumula también hablan este idioma, así que las citoquinas no son solo cosa del sistema inmune.

Qué no son: ni anticuerpos, que reconocen un objetivo concreto, ni mediadores lipídicos como las prostaglandinas, que se fabrican a partir de las grasas de la membrana y no son proteínas. Las tres cosas participan en la inflamación y se confunden a menudo.

Citoquina y citocina son la misma palabra, y las dos son correctas. El Diccionario de la lengua española define «citoquina» y remite «citocina» a esa entrada. El DeCS hace lo contrario: su descriptor es «Citocinas» y recoge citoquina como sinónimo.

En KRECE escribimos citoquinas, que es la forma que define la RAE y la que ya usan casi todas nuestras piezas. Para la familia más grande usamos «interleucina», la grafía del DeCS; «interleuquina» también circula, y el Diccionario no recoge ninguna de las dos.

Una advertencia sobre el diccionario: su definición, «polipéptido responsable del crecimiento y la diferenciación de distintos tipos de células», describe bien a los factores de crecimiento y se deja fuera lo que hace famosas a las citoquinas, su papel de mensajeras de la inflamación y la defensa. Para la definición médica, el DeCS es mejor guía.

La primera citoquina se describió antes de que existiera la palabra. En 1957, Isaacs y Lindenmann describieron el interferón, una proteína que las células liberan cuando las infecta un virus y que protege a sus vecinas. Hoy se considera la primera citoquina conocida.

En 1969 se propuso el término linfocina para las sustancias que liberaban los linfocitos, y en 1974 el grupo de Cohen propuso «citoquina» al ver que otras células, como los fibroblastos infectados por virus, producían factores parecidos. La palabra viene del griego: cyto, célula, y kine, movimiento.

MeSH las recoge como descriptor propio desde 1991, y bajo ese paraguas cuelgan hoy las interleucinas, la familia del factor de necrosis tumoral, los interferones, las quimiocinas, el TGF-beta, los factores de crecimiento de las células de la sangre y moléculas más recientes como el GDF15, que en KRECE aparece en el modelo BEC del envejecimiento.

No hay una lista cerrada ni un número fijo de citoquinas, porque se siguen describiendo. Lo útil es conocer las familias, qué hace cada una y saber que dentro de una misma familia hay miembros que inflaman y miembros que frenan.

La misma familia puede encender y apagar. Entre las interleucinas está la IL-1 beta, que dispara la fiebre y la inflamación, y la IL-10, que la frena. La IL-1 beta es la que libera el inflamasoma, el sensor de peligro que se explica en NLRP3.

Algunas se bloquean y otras se usan como fármaco. Los anticuerpos contra el TNF-alfa o contra el receptor de la IL-6 son tratamientos habituales; el interferón o los factores estimulantes de colonias, que recuperan los glóbulos blancos tras la quimioterapia, se administran como medicamento. La misma molécula puede ser diana o herramienta.

Una citoquina no entra en la célula: se une a un receptor de su superficie y ese receptor transmite la orden hacia dentro. Por eso solo actúa sobre las células que tienen su receptor, y por eso bloquear el receptor funciona igual que bloquear la citoquina: el tocilizumab no atrapa la IL-6, ocupa su receptor.

Muchos de esos receptores usan la misma vía interna, la de las cinasas JAK y los factores STAT: la señal activa una JAK, esta activa un STAT y el STAT viaja al núcleo para encender genes. Es la vía de muchas interleucinas, como la IL-6, y de los interferones, y es la razón por la que un inhibidor de JAK corta a la vez la señal de muchas citoquinas, con la ventaja y el riesgo que eso supone.

No todas las citoquinas pasan por esa vía. La familia del TNF, la de la IL-1, la IL-17 y el TGF-beta usan otras rutas internas; una revisión en Rheumatology lo resume en que la señal del TNF no implica directamente a las JAK, y por eso un inhibidor de JAK no bloquea el TNF. Las quimiocinas tienen su propia maquinaria: sus receptores pertenecen a la gran familia de los receptores acoplados a proteína G, los mismos que usan muchas hormonas y fármacos.

Las citoquinas actúan en redes. Una induce a otra y varias pueden hacer lo mismo. Esa redundancia explica por qué bloquear una sola a veces no basta y por qué bloquear demasiadas deja al organismo con menos defensas.

Proinflamatoria y antiinflamatoria son, en muchos casos, etiquetas de contexto y no de molécula. El ejemplo que lo demuestra es la IL-6, la citoquina que más aparece en los análisis de inflamación y una de las que más se asocian al envejecimiento inflamatorio.

Pedersen y Febbraio lo resumieron en Physiological Reviews en 2008: «IL-6 was discovered as a myokine because of the observation that it increases up to 100-fold in the circulation during physical exercise». La IL-6 se descubrió como mioquina, una señal del músculo, porque en sangre se multiplica hasta por cien durante el ejercicio.

El mismo artículo plantea la paradoja: la IL-6 se libera en grandes cantidades después del ejercicio, cuando la insulina funciona mejor, y está asociada a la obesidad, cuando funciona peor. La molécula es la misma; cambian quién la fabrica, cuánto dura y qué otras citoquinas la acompañan. El desarrollo completo está en mioquinas.

La consecuencia práctica: una cifra aislada de IL-6 no dice si algo va bien o mal. Tras una sesión de entrenamiento puede estar alta por una buena razón; en reposo y sostenida durante años acompaña al envejecimiento inflamatorio. Leerla sin contexto es el primer error de quien se hace un panel de citoquinas.

El envejecimiento se acompaña de un aumento de dos a cuatro veces de los mediadores inflamatorios en sangre, citoquinas y proteínas de fase aguda. Es la cifra de la revisión de Krabbe, Pedersen y Bruunsgaard de 2004, y es la base de lo que se llama inflamación crónica de bajo grado o inflammaging.

No es la edad en abstracto lo que las sube. La misma revisión enumera los contribuyentes: más grasa corporal, menos hormonas sexuales, tabaco, infecciones que no dan síntomas y enfermedades crónicas como las cardiovasculares o el alzhéimer. Varias de esas causas se pueden cambiar; la edad no.

Predicen la mortalidad. Según esa revisión, los mediadores inflamatorios predicen la mortalidad en cohortes de personas mayores con independencia de otros factores de riesgo y de las enfermedades que ya tengan. Es un dato observacional: dice que acompañan al riesgo, no que bajarlos lo reduzca.

De dónde salen con la edad: de las células senescentes, que liberan un cóctel de citoquinas descrito en SASP; de la grasa visceral, en tejido adiposo; de clones de células sanguíneas que se expanden con los años, en hematopoyesis clonal; y de un sistema inmune que envejece, en inmunosenescencia. Su efecto sobre el ánimo tiene pieza propia: depresión inflamatoria.

La mejor prueba de que una citoquina causa daño no viene de los análisis, viene de bloquearla. Si quitar una sola molécula cambia lo que le pasa al paciente, esa molécula estaba haciendo algo. La medicina tiene ya varias pruebas de ese tipo, y todas vienen con letra pequeña.

TNF-alfa. El infliximab, un anticuerpo contra el TNF-alfa, se aprobó en Estados Unidos en 1998 y hoy su ficha incluye la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica y la psoriasis en placas. Esa misma ficha lleva un recuadro de advertencia por infecciones graves y tumores.

IL-6 en la COVID-19 grave. En el ensayo RECOVERY, con pacientes hospitalizados con falta de oxígeno y una proteína C reactiva de 75 mg/L o más, murieron a los 28 días 621 de 2.022 (31 %) con tocilizumab, que bloquea el receptor de la IL-6, frente a 729 de 2.094 (35 %) con el tratamiento habitual. Es un ensayo aleatorizado, N4, sin exceso de muertes por infecciones ajenas a la COVID-19, y su resultado vale para ese contexto, no para la inflamación de bajo grado.

IL-1 beta y corazón. En el ensayo CANTOS, con 10.061 personas con infarto previo y proteína C reactiva ultrasensible de 2 mg/L o más, el canakinumab, un anticuerpo contra la IL-1 beta, redujo los eventos cardiovasculares con la dosis de 150 mg (cociente de riesgos 0,85), sin cambiar la mortalidad total y con más infecciones mortales que el placebo. El detalle vive en NLRP3 y en la pieza de inflammaging.

La lección de los tres: las citoquinas causan enfermedad de verdad, bloquearlas funciona en contextos concretos y, cuando el bloqueo se mantiene en el tiempo, el precio es menos defensas. Ninguno de estos fármacos es un tratamiento contra el envejecimiento.

La proteína C reactiva es el reflejo de la IL-6 que se puede medir en cualquier laboratorio. La fabrica sobre todo el hígado, y la IL-6 es su principal inductor, con la IL-1 reforzando el efecto; el TNF-alfa también la estimula. Tras un daño grave pasa de alrededor de 1 a más de 500 microgramos por mililitro en 24 a 72 horas, y cuando el estímulo cesa baja de forma exponencial: se reduce a la mitad cada 18 a 20 horas, que es su vida media.

La IL-6 se puede medir, pero no es un análisis de rutina. La guía de pruebas de laboratorio en español lo dice sin rodeos: su solicitud no es frecuente, normalmente no se detecta en sangre o está en concentraciones bajas, y la proteína C reactiva es el marcador de inflamación de uso habitual. La IL-6 se añade cuando hace falta más información. Y si tomas un fármaco que bloquea la IL-6, la proteína C reactiva deja de servir como aviso, porque el propio fármaco la suprime.

Por eso la versión útil del análisis es la proteína C reactiva ultrasensible, interpretada por tu médico junto al resto de tu riesgo cardiovascular. En KRECE la leemos así: una cifra alta aislada puede deberse a una infección reciente, y lo que tiene valor es la tendencia en mediciones hechas lejos de cualquier infección.

Los paneles de citoquinas que se venden al consumidor miden varias interleucinas a la vez. No hay un valor objetivo que perseguir, las cifras se mueven con el ejercicio o con una infección, y ninguno de los fármacos de la sección anterior se decide con un panel así. Van a la lista de desaconsejados.

Ningún suplemento ha demostrado bajar las citoquinas y, con ello, mejorar la salud de una persona sana. Lo que hay son cambios en marcadores de sangre, casi siempre en personas con alguna enfermedad y con resultados que varían mucho entre estudios. Así queda cada uno.

Curcumina. Es la señal más fuerte. Un paraguas de 10 metaanálisis, que suman 5.870 participantes, encontró descensos de la proteína C reactiva, la IL-6 y el TNF-alfa, pero la IL-6 con una heterogeneidad del 75,6 % y la proteína C reactiva del 62,1 %: los estudios no concuerdan entre sí. Solo el TNF-alfa salió consistente. Formas, biodisponibilidad y riesgo hepático en curcumina fitosomal.

Omega-3. Un paraguas de 32 metaanálisis halló descensos pequeños de la proteína C reactiva, el TNF-alfa y la IL-6. Un metaanálisis de 2026, pequeño y heterogéneo (9 ensayos de omega-3 u omega-6 con 504 participantes, cinco solo con omega-3, en poblaciones muy distintas), no halló efecto del omega-3 sobre la IL-6 ni el TNF-alfa. Lo honesto es hablar de un efecto pequeño o incierto. Su papel está en omega-3, no en apagar citoquinas.

Extracto de granada. Un ensayo de 12 semanas con 740 mg al día en adultos de 55 a 70 años, con 86 aleatorizados y 76 que lo completaron, financiado por la industria, bajó la IL-6 frente a placebo (interacción p = 0,02), con la IL-1 beta en el límite (p = 0,05) y sin cambios significativos en la proteína C reactiva ni el TNF-alfa. Es un solo ensayo pequeño y en marcadores. Análisis completo en extracto de granada e inflammaging.

Lo que se asocia de verdad a las citoquinas altas no se vende en bote. La revisión de referencia asocia su aumento con la edad a la grasa corporal, el descenso de hormonas sexuales, el tabaco, las infecciones sin síntomas y las enfermedades crónicas. Actuar sobre las que se pueden cambiar es razonable; cuánto bajan con ello las citoquinas es algo que esta entrada no cuantifica. La regla de siempre: los suplementos pueden acompañar, nunca sustituir.

Aquí el riesgo no es solo perder dinero: algunos productos estimulan justo lo que un tratamiento intenta frenar. Cada caso lleva su motivo.

1. Paneles de citoquinas comprados por tu cuenta para «optimizar» la inflamación. La IL-6 no es un análisis de rutina, normalmente sale indetectable o baja y sube con el ejercicio o con una infección. No existe una cifra objetivo que perseguir ni un tratamiento que se decida con ella. Motivo del desaconsejo: da números sin decisión detrás y empuja a comprar lo siguiente de esta lista.
2. Suplementos anunciados contra la «tormenta de citoquinas». En diciembre de 2020 la FDA envió una carta de advertencia a una empresa que afirmaba que la vitamina D podía ayudar a reducir la respuesta inflamatoria («tormenta de citoquinas») de la infección y que vinculaba sus ácidos grasos esenciales a la tormenta de citoquinas de la COVID-19 grave, y consideró esos productos medicamentos no aprobados y mal etiquetados por presentarse como eficaces frente a la COVID-19. Motivo del desaconsejo: la tormenta de citoquinas es una urgencia hospitalaria y ningún suplemento la previene ni la trata.
3. Péptidos del mercado gris vendidos como moduladores de citoquinas, como el KPV o la timosina alfa 1. Del KPV, la FDA escribe que no ha identificado ningún dato de exposición humana a productos que lo contengan, por ninguna vía. La timosina alfa 1 sí tiene ensayos en humanos, entre ellos uno de fase 3 en sepsis sin beneficio en mortalidad; lo que advierte la FDA es que, preparada como fórmula magistral, puede suponer un riesgo importante de inmunogenicidad según la vía, con impurezas propias de los péptidos y una información de seguridad insuficiente. Más en KPV y en timosina alfa 1. Motivo del desaconsejo: se usa sobre el sistema inmune un producto de calidad incierta, sin datos humanos de seguridad en un caso y sin beneficio demostrado en el otro.
4. Inmunoestimulantes como la equinácea si tienes una enfermedad autoinmune o tomas inmunosupresores. La monografía europea de la equinácea no recomienda su uso en enfermedades autoinmunes, inmunodeficiencias, inmunosupresión, enfermedades sistémicas progresivas ni enfermedades de los glóbulos blancos. Motivo del desaconsejo: empuja en la dirección contraria a la del tratamiento que frena tu sistema inmune.
5. Cúrcuma o curcumina de alta biodisponibilidad en dosis altas como antiinflamatorio para siempre. El centro de salud complementaria de los NIH recoge daño hepático en personas que tomaban formulaciones biodisponibles, y el sistema italiano de fitovigilancia detectó en 2019 una señal de toxicidad hepática con complementos de cúrcuma. Motivo del desaconsejo: beneficio incierto sobre la salud y riesgo hepático documentado en las formas más potentes.
6. Omega-3 en dosis altas como antiinflamatorio de mantenimiento. Sobre las citoquinas el efecto es pequeño o incierto, y en ensayos cardiovasculares con personas con enfermedad cardiovascular o alto riesgo, con más de 1 gramo al día, el riesgo relativo de fibrilación auricular fue un 49 % mayor (cociente de riesgos 1,49). Motivo del desaconsejo: se asume un riesgo medido a cambio de un efecto que no está claro.
7. Dejar o espaciar un fármaco biológico para pasarte a suplementos «naturales». Los fármacos que bloquean el TNF-alfa o la IL-6 tienen ensayos y fichas con indicaciones concretas; ningún suplemento de esta entrada tiene nada comparable. Motivo del desaconsejo: se cambia un tratamiento con eficacia demostrada por otro sin ella.

Omega-3 y ritmo cardiaco. Un metaanálisis de siete ensayos con 81.210 pacientes, publicado en Circulation en 2021, encontró más fibrilación auricular con omega-3 (cociente de riesgos 1,25), con un riesgo mayor en los ensayos de más de 1 gramo al día (1,49) que en los de 1 gramo o menos (1,12). Son ensayos en personas con enfermedad cardiovascular o alto riesgo, y la oficina de suplementos de los NIH lo describe como un aumento ligero con 4 gramos al día durante años. Con palpitaciones o antecedentes de arritmia, se consulta antes; y quien toma anticoagulantes debe vigilar su INR si añade omega-3.

Cúrcuma e hígado. Se ha descrito daño hepático con formulaciones biodisponibles. Las señales que cita el NCCIH son cansancio, náuseas, falta de apetito, orina oscura o color amarillo de la piel y los ojos; si aparecen, indica dejar de inmediato la cúrcuma o la curcumina y consultar. El mismo organismo advierte que los suplementos de cúrcuma pueden no ser seguros en el embarazo.

Equinácea. Contraindicada si hay alergia a las plantas de la familia de las compuestas, y no recomendada en enfermedades autoinmunes, inmunodeficiencias o inmunosupresión, según la monografía de la Agencia Europea del Medicamento. En personas con atopia señala un posible riesgo de reacciones alérgicas graves.

Si tomas un biológico anti-TNF. La ficha del infliximab obliga a descartar la tuberculosis latente y la hepatitis B antes de empezar y a vigilar la tuberculosis durante el tratamiento, excluye las vacunas vivas mientras se recibe y contraindica las dosis altas en la insuficiencia cardiaca moderada o grave. Cualquier producto que prometa «reforzar las defensas» se consulta con quien lleva el tratamiento.

Y la regla general: las interacciones entre hierbas y medicamentos existen y no siempre están descritas. Quien lleve tu tratamiento debe tener la lista completa de lo que tomas.

La tormenta de citoquinas es una respuesta inmune desbocada. La revisión de referencia, de Fajgenbaum y June en el New England Journal of Medicine en 2020, la describe como un término paraguas que abarca varios trastornos de desregulación inmune con síntomas generales, inflamación sistémica y disfunción de varios órganos, que puede acabar en fallo multiorgánico si no se trata bien.

Y advierte algo que la divulgación omite: «No single definition of cytokine storm or the cytokine release syndrome is widely accepted, and there is disagreement about how these disorders differ from an appropriate inflammatory response». No hay una definición única aceptada de la tormenta de citoquinas ni del síndrome de liberación de citoquinas, y se discute dónde acaba una inflamación apropiada.

Los síntomas que recoge MeSH para el síndrome de liberación de citoquinas son falta de aire, fiebre, dolor de cabeza, tensión baja, náuseas, erupción, taquicardia, falta de oxígeno, ferritina alta y fallo de varios órganos. Se asocia a infecciones víricas, sepsis, enfermedades autoinmunes y tratamientos de inmunoterapia, como las células CAR-T.

Tiene tratamiento, y es hospitalario. En 2017 la FDA aprobó el tocilizumab para el síndrome de liberación de citoquinas por CAR-T a partir de los 2 años: en el análisis retrospectivo de 45 pacientes de ensayos de CAR-T en que se basó, sin grupo control y con o sin corticoides, el 69 % de los que tenían un síndrome grave o potencialmente mortal lo resolvió en dos semanas tras una o dos dosis. En la Unión Europea, la ficha de RoActemra incluye esa indicación y la de la COVID-19 en adultos que reciben corticoides y necesitan oxígeno.

Bloquear una citoquina es quitar una parte de las defensas. La ficha estadounidense del infliximab lo resume en su recuadro: más riesgo de infecciones graves que pueden llevar a hospitalización o muerte, incluidas la tuberculosis, la sepsis bacteriana y las infecciones invasivas por hongos, y casos de linfoma y otros tumores, algunos mortales, en niños y adolescentes tratados con anti-TNF.

Cortar muchas a la vez tiene un precio mayor. En octubre de 2022 la Agencia Europea del Medicamento recomendó restringir los inhibidores de JAK en enfermedades inflamatorias crónicas por más riesgo de problemas cardiovasculares graves, trombos, cáncer, infecciones graves y muerte por cualquier causa: en mayores de 65 años, fumadores o exfumadores de larga duración y personas con riesgo cardiovascular o de cáncer elevado, solo si no hay alternativa.

Y apaga los avisos. La ficha del tocilizumab, con su propio recuadro por riesgo de infecciones graves, advierte que los signos de inflamación aguda pueden atenuarse porque suprime los reactantes de fase aguda: una infección puede cursar sin la fiebre ni la proteína C reactiva alta que se esperarían, y por eso se vigila de cerca.

Incluso el bloqueo más selectivo lo paga. En CANTOS, el canakinumab se asoció a más infecciones o sepsis mortales que el placebo: 0,31 frente a 0,18 por cada 100 personas y año. Es la razón por la que ninguno de estos fármacos se usa para «bajar la inflamación» en una persona sana.

Primero, cambia la pregunta. No se trata de bajar las citoquinas, que son necesarias, sino de que no se queden encendidas sin motivo. La inflamación que sube con la edad tiene causas identificadas, y varias dependen de ti.

Segundo, mide lo que tiene lectura. Si quieres saber cómo está tu inflamación de fondo, la herramienta es la proteína C reactiva ultrasensible, pedida e interpretada por tu médico y repetida lejos de cualquier infección. Un panel de citoquinas no añade decisiones.

Tercero, actúa sobre lo que se asocia a ellas. Grasa corporal, tabaco, infecciones que no dan síntomas y enfermedades crónicas son contribuyentes asociados al aumento con la edad; actuar sobre ellos es razonable, aunque no hay una cifra de cuánto bajan las citoquinas. Y no le temas al ejercicio por la IL-6: la que sube al entrenar es la señal del músculo, no la inflamación de fondo.

Y cuarto, no compres una solución para un análisis. Si la proteína C reactiva sale alta y se mantiene, lo que hace falta es buscar la causa con tu médico, no un suplemento que prometa bajarla.