Zonulina: qué es, para qué sirve y qué dice la evidencia

La zonulina es una proteína del suero humano, identificada en 2009 por el grupo de Alessio Fasano como la pre-haptoglobina-2, la forma precursora de una proteína que en su versión madura recoge hemoglobina. Su gracia está en el precursor: es la única proteína conocida que abre de forma reversible las uniones estrechas del intestino, esas costuras que sellan una célula epitelial con la siguiente y deciden qué pasa entre ellas. Es el análogo humano de una toxina de la bacteria del cólera, la Zot, que hace justo eso. Cuando las uniones estrechas se relajan, el intestino se vuelve más permeable, el fenómeno que el marketing llama intestino permeable. La zonulina es, por tanto, un regulador fisiológico real de la barrera intestinal, no un invento de la medicina alternativa.

El mecanismo está bien descrito. La zonulina, en su forma de una sola cadena, activa dos receptores de la célula intestinal: el EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), al que llega transactivándolo a través del PAR2 (receptor activado por proteasas del tipo 2). Esa señal desmonta las proteínas que forman la unión estrecha, sobre todo la ZO-1 y la ocludina, y el sello se abre, dejando pasar moléculas por la vía entre células. En experimentos con la célula sin PAR2 o en ratones sin ese receptor, la zonulina ya no baja la resistencia de la barrera: no abre nada. Y cuando la proteína se corta en sus dos cadenas, pierde esa capacidad y pasa a ser la haptoglobina madura de toda la vida. Es un interruptor elegante y reversible, no un martillo.

Dos estímulos suben la zonulina de forma establecida. El primero es el gluten, en concreto la gliadina, que induce su liberación incluso en personas sin celiaquía; el segundo son las bacterias: la exposición del intestino a microbios dispara la secreción de zonulina como respuesta. Ese segundo punto conecta la zonulina con el estado del ecosistema microbiano y con la disbiosis, aunque el término engañe más de lo que aclara. Lo importante para el lector es la jerarquía: gluten y bacterias tienen respaldo; la lista interminable de «cosas que abren tu intestino» que circula por redes (estrés, azúcar, cada aditivo) es en su mayoría extrapolación mecanística, no dato sobre la zonulina en concreto. Para reforzar la barrera desde la nutrición, lo que tiene algo de evidencia es acotado, como vimos con la glutamina o el butirato.

El terreno firme de la zonulina es la celiaquía. En la mucosa intestinal de los pacientes celiacos la zonulina está sobreexpresada, y encaja con el modelo de la enfermedad: el gluten dispara la zonulina, la zonulina abre las uniones estrechas, y los péptidos de gluten cruzan la barrera y desatan la respuesta autoinmune. De ahí saltó la hipótesis grande, la que Fasano tituló como la «puerta biológica» a la inflamación, la autoinmunidad y el cáncer. Es un marco serio y fértil, y explica por qué la zonulina aparece citada en tantas enfermedades, del eje microbiota-autoinmunidad a la diabetes tipo 1. Pero conviene la precisión de KRECE: «puerta» es una hipótesis de mecanismo, no una causa probada fuera de la celiaquía. Que una barrera permeable acompañe a una enfermedad no demuestra que la cause, y menos aún que medir zonulina prediga nada. La autoinmunidad, además, tiene sus propios sesgos, como que afecta mucho más a la mujer.

Aquí está la parte que casi nadie te cuenta. El análisis de zonulina en sangre que se vende para diagnosticar intestino permeable se apoya en un ELISA comercial que, cuando se auditó, no detecta la pre-haptoglobina-2. Un grupo alemán (Scheffler, 2018) demostró que ese kit capta sobre todo complemento C3 y properdina, proteínas de otra familia, no zonulina; de hecho, los valores del test no correlacionaban con el genotipo de la haptoglobina, cosa que deberían si midieran pre-HP2. Un año después, otra revisión en PLoS One pidió cautela con la zonulina sérica como marcador de permeabilidad. Y hay un problema de fondo aún más simple: solo las personas con el alelo de la haptoglobina-2 pueden fabricar zonulina, así que un resultado «alto» en alguien que no la produce mide otra cosa por definición. Traducción KRECE: pagar por un test de zonulina para saber si tienes el intestino permeable es pagar por un número que hoy no significa lo que promete.

Si la zonulina abre la barrera, bloquearla debería cerrarla, y eso se intentó como fármaco. La larazotida acetato (AT-1001) es un péptido de ocho aminoácidos, antagonista de la vía de la zonulina, nacido también del trabajo de Fasano. Fue el primer fármaco para la celiaquía en llegar a Fase 3, pensado como complemento a la dieta sin gluten para pacientes que siguen con síntomas. En Fase 2 había dado señales positivas, pero en 2022 la empresa que lo desarrollaba discontinuó la Fase 3: un análisis interino mostró que el fármaco no separaba de placebo lo suficiente, y no había forma viable de demostrar eficacia. No hay ningún antagonista de la zonulina aprobado. Es la prueba más dura de que un mecanismo elegante no garantiza un tratamiento: la diana es real, pero su traducción clínica, hoy, no ha llegado.