La lactoferrina es una de las proteínas más versátiles de la leche: atrapa hierro, frena bacterias y modula la defensa. Esa biología real es la que el marketing ha estirado hasta convertirla en un quemagrasas de venta directa. Las dos cosas no encajan.
Lo que la lactoferrina hace de verdad está acotado y, en buena parte, bien medido. Lo que se le atribuye en redes (derretir la grasa abdominal en ocho semanas, blindar el sistema inmune) descansa sobre mucha menos evidencia de la que el titular sugiere. Conviene separar una cosa de la otra antes de comprar nada.
Su uso mejor respaldado, la anemia, gana casi por una sola razón: tolerancia, no potencia. Y el claim viral de quemar grasa visceral se apoya en un único ensayo financiado por el fabricante. Aquí está la entidad entera: qué es, cómo funciona, para qué sirve por nivel de evidencia, qué dosis tiene sentido y qué claims no se sostienen.
Conviene separar tres planos que el marketing funde a propósito. Uno: la bioquímica, donde la lactoferrina es una glicoproteína que secuestra hierro y participa en la inmunidad innata. Dos: los usos con datos humanos, donde unas indicaciones (anemia) están bien estudiadas y otras (adelgazar) apenas. Tres: el producto que compras, donde la dosis y el recubrimiento deciden si llega algo a tu intestino o no. Este artículo recorre los tres sin mezclarlos.
La lactoferrina es un suplemento de venta libre con estatus GRAS, así que el tema no es de seguridad sino de expectativas: distinguimos lo que la evidencia respalda de lo que el envase promete. KRECE cubre la lactoferrina porque tiene usos legítimos y un halo de marketing igual de grande; cubrirla no es avalar cada claim. Nada de «quema grasa» ni de «refuerzo inmunitario garantizado».
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N5 · anemia
En anemia ferropénica, la lactoferrina iguala al sulfato ferroso subiendo la hemoglobina, con bastantes menos efectos digestivos. Es su uso más sólido.
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N5 · con reservas
En infecciones respiratorias reduce el riesgo de forma modesta, pero los ensayos son de calidad media y el ensayo de COVID-19 no mostró protección.
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1 ECA de industria
El claim de quemar grasa visceral se apoya en un único ensayo del fabricante (Lion Corporation), con corrigendum posterior y sin réplica que lo confirme.
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la forma importa
Sin recubrimiento entérico, el ácido del estómago degrada casi toda la dosis antes de que llegue al intestino. La forma decide tanto como la dosis.
VeredictoÚtil donde hay datos (anemia, coadyuvante puntual), ni quemagrasas ni blindaje inmunitario. Compra por la indicación correcta y exige recubrimiento entérico.
¿Qué es la lactoferrina?
La lactoferrina es una glicoproteína que se une al hierro, presente sobre todo en la leche y en las secreciones del cuerpo. No es un fármaco ni una hormona: es una proteína de defensa que muchos mamíferos, incluido el humano, fabrican de forma natural. El suplemento que se vende es lactoferrina bovina, extraída de la leche de vaca.
Una glicoproteína de la leche que atrapa hierro
Estructuralmente, la lactoferrina es una proteína de unos 80 kDa con dos lóbulos (N y C) unidos por una bisagra, cada uno con una hendidura que sujeta un ion de hierro férrico. Pertenece a la familia de las transferrinas, las proteínas transportadoras de hierro del cuerpo, pero con una diferencia clave: une el hierro con el doble de afinidad que la transferrina sérica y lo retiene incluso en medio ácido. Se concentra al máximo en el calostro y la leche, y también aparece en lágrimas, saliva, mucosas y en los gránulos de los neutrófilos, las células de la inmunidad innata. Es, a la vez, parte de la leche y parte del sistema de defensa, y es de un componente central del calostro bovino.
Apo, holo y nativa: por qué la saturación de hierro importa
La lactoferrina viene en distintos grados de carga de hierro, y eso cambia lo que hace. La apolactoferrina está casi vacía de hierro (saturación próxima a cero) y es la forma más ávida, la que más hierro secuestra. La hololactoferrina va saturada de hierro. La lactoferrina bovina nativa de los suplementos suele rondar el 15-20% de saturación. La distinción no es trivia: la actividad antimicrobiana depende sobre todo de la forma poco saturada, capaz de robar el hierro a las bacterias, mientras que para aportar hierro en una anemia interesa la forma cargada. Un suplemento no especifica casi nunca su saturación, lo que ya dice algo de la precisión con la que se vende.
Bovina, humana y recombinante: la terminología
En inglés es lactoferrin; en los suplementos verás lactoferrina bovina (bLf), que es la que se comercializa. La lactoferrina bovina comparte una alta homología estructural con la humana y, en estudios in vitro e in vivo, reproduce sus acciones, por eso se usa como sustituto. Existe también lactoferrina recombinante (producida por microorganismos o plantas modificadas), de momento más cara y menos extendida en suplementación. En etiquetas de EU, USA y LATAM el término es estable, «lactoferrina» o «lactoferrina bovina»; la confusión llega no del nombre sino de los claims que lo acompañan.
Cómo funciona la lactoferrina: cuatro mecanismos sobre una base
Casi todo lo que hace la lactoferrina sale de una propiedad central, su capacidad de unir y mover hierro, más una acción directa sobre células y receptores. De ahí se derivan cuatro mecanismos que conviene separar, porque cada uno tiene un respaldo distinto.
1. Antimicrobiano por privación de hierro
Es el mecanismo mejor caracterizado. Las bacterias necesitan hierro para crecer, y la lactoferrina poco saturada se lo arrebata del medio, frenando su multiplicación: un efecto bacteriostático. A esto se suma una acción bactericida directa de un fragmento de la proteína (la lactoferricina), que daña la membrana bacteriana, y una capacidad de desestabilizar biopelículas. Es un mecanismo robusto en el tubo de ensayo. La pregunta, que veremos, es cuánto de esto sobrevive a la digestión y se traduce en un efecto clínico cuando se toma por boca.
2. Inmunomodulación
La lactoferrina modula la respuesta inmune en lugar de simplemente estimularla. Interactúa con receptores de células inmunes, ajusta la actividad de las células dendríticas y de los linfocitos, y participa en la maduración de la respuesta innata y adaptativa. Por eso se la describe como un modulador, no un estimulante: empuja el sistema hacia un estado más equilibrado. Esta es la base biológica de los claims sobre «reforzar las defensas», y es real; el matiz está en cuánto de ese efecto in vitro se traduce en menos infecciones medibles, que es donde la evidencia se vuelve más modesta.
3. Acción antiinflamatoria
La lactoferrina puede bajar mediadores de la inflamación como la IL-6 y el TNF-alfa en distintos modelos. Parte de su efecto sobre la anemia, de hecho, se atribuye a que reduce la inflamación que bloquea el uso del hierro, no solo a que aporta hierro. Esta vía antiinflamatoria es la que conecta la lactoferrina con marcos más amplios como el inflammaging, la inflamación crónica de bajo grado del envejecimiento. Es una conexión mecanísticamente plausible, pero conviene no sobreinterpretarla: bajar un marcador en un modelo no equivale a un beneficio clínico demostrado en personas.
4. Regulación del metabolismo del hierro
Más allá de transportar hierro, la lactoferrina participa en cómo el cuerpo lo absorbe y lo libera. Favorece la captación intestinal de hierro y modula la hepcidina, la hormona que regula la disponibilidad de hierro y que la inflamación dispara. Este doble papel (aportar hierro y, a la vez, desbloquear el que está retenido por inflamación) es lo que explica que, en anemia, funcione de un modo distinto al de una sal de hierro convencional. No es solo «hierro en otra forma»: es hierro más una señal sobre el sistema que lo gestiona.
¿Para qué sirve la lactoferrina? Lo que aguanta por nivel de evidencia
Aquí está el cruce que el marketing evita: tener un estudio no es lo mismo que estar respaldado. La lactoferrina aparece en ensayos para media docena de usos, pero la fuerza de esa evidencia varía enormemente de uno a otro. Conviene mirarlos juntos, situando cada uso por su nivel de evidencia y por el veredicto que merece.
La lectura del mapa es la siguiente: el nivel de evidencia (la posición en el eje) y el veredicto (el color) no van de la mano. La anemia tiene metaanálisis y se sostiene. La infección respiratoria y el H. pylori también tienen metaanálisis, pero su evidencia es más floja o más condicionada, y van con reservas. La grasa visceral está a medio camino del eje pero en rojo, porque lo que la sostiene es endeble. Puesto en tabla, con lo demostrado al lado de cada uso:
| Uso | Qué hay demostrado | Nivel (N0-N5) | Veredicto KRECE |
|---|---|---|---|
| Anemia ferropénica | Metaanálisis de ECA: iguala al sulfato ferroso subiendo la hemoglobina, con menos efectos digestivos. | N5 | Respaldado |
| H. pylori (coadyuvante) | Metaanálisis y ECA: sumada a los antibióticos, aporta erradicación extra. No es un tratamiento por sí sola. | N5 | Con reservas |
| Infección respiratoria | Metaanálisis con menos riesgo de infección, pero ensayos de calidad media; el ECA de COVID-19 fue negativo. | N5 | Con reservas |
| Salud intestinal y barrera | Datos mecanísticos y preclínicos sobre barrera y microbiota; clínica humana todavía limitada. | N1-N2 | Plausible |
| Antimicrobiano (oral) | Acción in vitro sólida; la traducción a un efecto clínico tomándola por boca es escasa. | N0-N1 | Solo mecanismo |
| Grasa visceral / adelgazar | Un ECA de industria con corrigendum posterior; sin réplica sólida que lo confirme. | N3 | No respaldado |
Solo la anemia alcanza un respaldo claro. El resto va de «con reservas» a «no respaldado», aunque el titular de redes los trate a todos por igual.
Antimicrobiano oral: el mecanismo no siempre llega a la clínica
Que la lactoferrina mate bacterias en una placa de cultivo no significa que lo haga en tu cuerpo cuando la tragas. El salto del tubo de ensayo a la persona es justo donde la evidencia se adelgaza. Su acción antimicrobiana directa es real y bien descrita in vitro, pero por vía oral buena parte de la proteína se degrada antes de actuar, y los efectos clínicos sistémicos como antibiótico no están demostrados. Donde sí hay señal es a nivel local (mucosa oral, tubo digestivo) y como coadyuvante, no como sustituto de un antibiótico cuando hace falta uno.
Helicobacter pylori: coadyuvante, no tratamiento
Aquí la evidencia es más concreta. Sumada a la terapia estándar contra H. pylori, la lactoferrina mejora la tasa de erradicación: varios ECA y un metaanálisis muestran un beneficio añadido del orden de 12 a 15 puntos sobre los antibióticos solos [4]. El matiz vinculante es que actúa como coadyuvante, no como tratamiento independiente, y los resultados son heterogéneos entre estudios. Tiene sentido como complemento si tu médico trata una infección por H. pylori; no tiene sentido como «cura natural» en solitario.
Inmunidad y respiratorio: modula, no blinda
Es el uso con más ruido y evidencia más mezclada. Un metaanálisis encuentra que la lactoferrina reduce el riesgo de infecciones respiratorias en torno a un 40% [5], lo que suena rotundo, pero la mayoría de los ensayos son de calidad metodológica media y varios usan combinaciones (lactoferrina más otras proteínas), no lactoferrina sola [7]. Y el contraejemplo importa: un ECA diseñado para prevenir la COVID-19 con 600 mg al día no encontró protección [6], pese a la potente actividad antiviral in vitro. La conclusión honesta: modula la defensa y puede recortar algo el riesgo de catarros, pero no blinda frente a infecciones.
Intestino: barrera, microbiota y permeabilidad
La lactoferrina actúa en el intestino sobre tres frentes a la vez: refuerza la barrera, modula la microbiota y atenúa la inflamación local. Es una de las moléculas que se invocan al hablar de integridad de la barrera intestinal y permeabilidad. La base mecanística es sólida y coherente con sus otras acciones; lo que falta es clínica humana robusta que cuantifique el beneficio en personas con problemas intestinales concretos. Es plausible y prometedor, no un tratamiento con respaldo de ensayos grandes. Tratarlo como lo primero es honesto; tratarlo como lo segundo es marketing.
Hierro y anemia ferropénica: el uso más respaldado
Si la lactoferrina sirve para algo con evidencia de verdad, es esto. En anemia por déficit de hierro, sobre todo en el embarazo, varios ECA y metaanálisis la han comparado de tú a tú con el sulfato ferroso, el estándar clásico. El resultado tiene una lectura precisa que conviene no inflar ni despreciar.
Frente al sulfato ferroso: igual de eficaz, mejor tolerada
El metaanálisis de referencia (4 ECA, 600 gestantes) encuentra que la lactoferrina sube la hemoglobina algo más que el sulfato ferroso, con una diferencia de +0,77 g/dL a las 4 semanas, aunque su intervalo de confianza casi toca el cero [2]. Dicho de otro modo: en eficacia, empatan; en anemia moderada el efecto a favor de la lactoferrina es más claro. Donde gana sin discusión es en tolerancia: bastantes menos molestias digestivas (náuseas, estreñimiento) que el hierro oral clásico [3], que es la razón principal por la que mucha gente abandona el tratamiento. La ventaja real de la lactoferrina aquí no es potencia, es que se tolera y se cumple. La heterogeneidad entre estudios es alta (I2=96%), así que el dato se lee con prudencia.
Anemia en el embarazo: dónde más se ha estudiado
La mayor parte de la evidencia buena de la lactoferrina viene de la anemia gestacional, no de la población general. En el embarazo, donde el hierro oral suele sentar mal justo cuando más se necesita, una opción igual de eficaz y mejor tolerada tiene un valor evidente. Esto se trata en detalle en la guía de anemia ferropénica en el embarazo. La cautela obligada: la suplementación en el embarazo se decide con el médico, y un buen resultado en gestantes no se extrapola automáticamente a un adulto sano que quiere «subir el hierro» sin tener déficit.
Ferritina baja sin anemia: la pregunta abierta
Un caso frecuente y peor estudiado: ferritina baja sin anemia franca, con fatiga, caída de cabello o uñas frágiles, que afecta sobre todo a mujeres. La lactoferrina es atractiva aquí por su buena tolerancia, y este escenario se aborda en el artículo sobre ferritina baja en mujeres. Pero hay que ser claros: casi toda la evidencia de calidad es en anemia establecida, no en ferritina baja aislada. Usarla en este contexto es razonable por seguridad, no porque haya ensayos grandes que lo respalden. Y antes de suplementar nada, lo sensato es medir, no adivinar.
Lo que el marketing sobrevende
Tres claims circulan con más fuerza que evidencia: que quema grasa, que blinda frente a virus y que mejora el rendimiento. Ninguno es una invención total, y ahí está la trampa: todos tienen una base que el titular estira hasta romperla. Vamos uno por uno con lo que de verdad hay debajo.
Grasa visceral: un solo ensayo de industria, sin réplica sólida
El claim viral («derrite la grasa abdominal en 8 semanas») procede de un único ensayo: Ono 2010, publicado en el British Journal of Nutrition [1]. Tres problemas lo desinflan. Primero, lo firmó el departamento de I+D de Lion Corporation, fabricante de productos de lactoferrina: es un ensayo de industria. Segundo, su significación de cabecera es una comparación intragrupo en el tiempo (cómo cambió el grupo, no una diferencia limpia frente a placebo), y el artículo recibió un corrigendum en 2015. Tercero, el intento de replicarlo (Sato et al., 250 mg, 12 semanas) solo encontró efecto en un subgrupo de personas con mucha grasa visceral, no en el conjunto [8]. Hay datos en ratones que apuntan en la misma dirección, pero en humanos esto es una hipótesis abierta, no un hecho. «Plausible y sin confirmar» es lo honesto; «eliminó la grasa abdominal» es publicidad.
COVID y antiviral: el laboratorio dijo sí, el ensayo dijo no
La lactoferrina tiene actividad antiviral potente in vitro, incluida la inhibición de la entrada del SARS-CoV-2 en las células. De ahí salió una oleada de claims durante la pandemia. Pero cuando se puso a prueba en personas, el resultado fue aleccionador: un ECA con 600 mg al día en personal sanitario no encontró ninguna protección frente a la COVID-19 [6]. Es el ejemplo de manual de por qué un efecto en una placa no equivale a un efecto en un cuerpo. Sirve como recordatorio general: la actividad antiviral de laboratorio de la lactoferrina es real, pero no se ha traducido en prevenir infecciones víricas concretas en ensayos.
Deporte y rendimiento: señal débil
Algunos estudios en deportistas describen efectos sobre marcadores inmunes y de estrés oxidativo, y de ahí los claims sobre «rendimiento de élite». Conviene leerlos con frialdad: no hay evidencia consistente de que la lactoferrina mejore el rendimiento deportivo como tal, y lo que hay es disperso y de muestra pequeña. Para un atleta sin déficit de hierro, no es una ayuda ergogénica demostrada. Si hay anemia o ferropenia de fondo (frecuente en deportistas de resistencia), el beneficio sería el de tratar esa anemia, que es el uso respaldado, no un efecto extra sobre el rendimiento.
Dosis de lactoferrina y cómo tomarla
No hay una dosis única: depende de para qué la tomes, y la forma importa tanto como la cantidad. Estas son las dosis que se han usado en los estudios de cada indicación, con el recordatorio de que la mejor respaldada (anemia) y la peor (adelgazar) no se parecen en nada en cuanto a evidencia.
Cuánta y para qué: la dosis depende del objetivo
En los ensayos, las dosis típicas son: 250 mg al día para anemia (a menudo repartidos), en torno a 200 mg como coadyuvante en H. pylori, y 600 mg al día en los estudios de infección respiratoria. La dosis de 300 mg que circula para «grasa visceral» sale del único ensayo de industria, así que copiar esa cifra es copiar su evidencia: poca. La regla práctica: la dosis se elige por la indicación con datos, no por el titular. Y antes de empezar, en el caso del hierro, lo sensato es tener una analítica que confirme que hay algo que tratar.
Recubrimiento entérico: sin él, tiras el dinero
Este es el detalle técnico que casi nadie cuenta y que decide si el suplemento sirve. La lactoferrina es una proteína, y el ácido y las enzimas del estómago la degradan. Sin protección, buena parte de la dosis se destruye antes de llegar al intestino, que es donde tiene que actuar. Por eso los ensayos serios usan lactoferrina con recubrimiento entérico, que la protege del estómago. Es el punto en el que el hilo viral, por una vez, acierta: sin recubrimiento entérico, estás tragando una proteína cara que no llega. Si decides tomarla, que sea con recubrimiento entérico; lo demás es gasto.
Cuándo tomarla
Lo habitual en los protocolos es tomarla con el estómago vacío, unos 30 minutos antes de una comida, para minimizar la degradación y favorecer la absorción del hierro. Si el objetivo es la anemia, conviene separarla de alimentos que bloquean el hierro (café, té, lácteos, calcio) y se puede combinar con vitamina C. Como con cualquier suplemento de hierro, la constancia importa más que la perfección del horario: la mejor pauta es la que de verdad cumples.
Seguridad y regulación
La lactoferrina es de los suplementos con mejor perfil de seguridad. Es un componente natural de la leche, se ha usado durante años en pediatría y tiene estatus regulatorio favorable. El problema, como casi siempre, no está en la seguridad sino en la calidad del producto y en las expectativas.
Segura y GRAS, con matices
La lactoferrina bovina está reconocida como GRAS («generally recognized as safe») en Estados Unidos y se considera segura a las dosis habituales. En los ensayos, los efectos adversos son escasos y leves, sin señales de toxicidad relevante. Es, en términos de seguridad, un suplemento de bajo riesgo. Eso no es lo mismo que «eficaz para todo»: seguro y útil son dos cosas distintas, y la mayor parte de la confusión nace de tratarlas como una sola.
Quién debe tener cuidado
Por prudencia, conviene consultar antes en algunos casos: alergia a la leche o a sus proteínas (la lactoferrina bovina procede de la leche), embarazo y lactancia (aunque es justo donde más se ha estudiado, la decisión es médica), y personas con sobrecarga de hierro o trastornos del metabolismo del hierro, donde añadir algo que modula el hierro no es neutro. No es una lista de alarma, es la cautela razonable de cualquier suplemento que toca el hierro.
El problema de la calidad del producto
Aquí está el riesgo real, y no es de seguridad sino de quedarte sin efecto. Muchos productos de lactoferrina están infradosificados, sin recubrimiento entérico o con una pureza muy inferior a la de los ensayos. Como el envase no suele especificar saturación de hierro ni grado de pureza, es difícil saber qué compras. La consecuencia práctica: dos suplementos con «lactoferrina» en la etiqueta pueden no tener nada que ver. Si vas a tomarla, prioriza pureza alta, recubrimiento entérico y dosis verificable sobre el precio.
Preguntas frecuentes sobre la lactoferrina
¿Qué es la lactoferrina?
Es una glicoproteína que se une al hierro, presente sobre todo en la leche y el calostro, y también en lágrimas, saliva y las células de la inmunidad innata. Pertenece a la familia de las transferrinas y participa en la defensa frente a bacterias y en el manejo del hierro. El suplemento que se vende es lactoferrina bovina, extraída de la leche de vaca.
¿Para qué sirve la lactoferrina?
Su uso con más evidencia es la anemia por déficit de hierro, donde iguala al sulfato ferroso con menos molestias digestivas. Como coadyuvante también ayuda en la erradicación de H. pylori y puede reducir algo el riesgo de infecciones respiratorias. Otros usos (intestino, antimicrobiano oral) son plausibles pero con menos respaldo clínico.
¿La lactoferrina ayuda a perder grasa abdominal?
La evidencia es débil. El claim viral procede de un único ensayo financiado por el fabricante (Lion Corporation), con corrigendum posterior y una significación basada en el cambio dentro del grupo, no frente a placebo. El intento de replicarlo solo encontró efecto en un subgrupo. Es una hipótesis sin confirmar, no un hecho demostrado.
¿Cuál es la dosis de lactoferrina y cómo se toma?
Depende del objetivo: en los ensayos, en torno a 250 mg al día para anemia y hasta 600 mg para infección respiratoria. Lo decisivo es la forma: debe llevar recubrimiento entérico, porque el ácido del estómago degrada la proteína. Se suele tomar con el estómago vacío, unos 30 minutos antes de comer.
¿La lactoferrina sirve para la anemia?
Sí, es su uso mejor respaldado. Varios ensayos y metaanálisis, sobre todo en el embarazo, muestran que sube la hemoglobina de forma comparable al sulfato ferroso, con bastantes menos efectos secundarios digestivos. Su ventaja no es ser más potente, sino tolerarse mejor, lo que mejora el cumplimiento del tratamiento.
¿Tiene efectos secundarios la lactoferrina?
Es de los suplementos con mejor perfil de seguridad: estatus GRAS y efectos adversos escasos y leves en los ensayos. Conviene precaución en caso de alergia a la leche, sobrecarga de hierro, y consultar en el embarazo y la lactancia. El riesgo más real no es de seguridad, sino comprar un producto infradosificado o sin recubrimiento que no haga nada.
- Ono T, Murakoshi M, Suzuki N, et al. Potent anti-obesity effect of enteric-coated lactoferrin: decrease in visceral fat accumulation in Japanese men and women with abdominal obesity. Br J Nutr. 2010;104(11):1688-1695. Corrigendum: Br J Nutr. 2015;114(1):159. PMID 20691130
- Abu Hashim H, Foda O, Ghayaty E. Lactoferrin or ferrous salts for iron deficiency anemia in pregnancy: a meta-analysis of randomized trials. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017;219:45-52. PMID 29059584
- Nappi C, Tommaselli GA, Morra I, et al. Efficacy and tolerability of oral bovine lactoferrin compared to ferrous sulfate in pregnant women with iron deficiency anemia: a prospective controlled randomized study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2009;88(9):1031-1035. DOI
- Bovine lactoferrin as adjuvant to standard triple or sequential therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized controlled trial. Turk J Gastroenterol. 2021;32(9):742-749. PMC8975506
- Lactoferrin reduces the risk of respiratory tract infections: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Nutr ESPEN. 2021;45:26-32. PMID 34620326
- Bovine lactoferrin for the prevention of COVID-19 infection in health care personnel (LF-COVID): a double-blinded randomized clinical trial. Biometals. 2023. PMC9735051
- Berthon BS, Williams LM, Williams EJ, Wood LG. Effect of lactoferrin supplementation on inflammation, immune function, and prevention of respiratory tract infections in humans: a systematic review and meta-analysis. Adv Nutr. 2022;13(5):1799-1819. Adv Nutr
- Sato S, et al. Enteric-coated lactoferrin decreases abdominal visceral fat in humans: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. UMIN000031545. Pieronline
