Sirtuinas

Las sirtuinas son una familia de siete enzimas, de SIRT1 a SIRT7 en los mamíferos, que quitan grupos químicos a otras proteínas, o les añaden ADP-ribosa, y gastan en cada reacción una molécula de NAD+. El tesauro médico de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU., MeSH, las define como una familia emparentada con la proteína Sir2 de la levadura, con un núcleo catalítico que se une al NAD; clasifica como desacetilasas de histonas de clase III a las que lo usan para quitar acetilos a las histonas y a otras proteínas, y como ADP-ribosiltransferasas a las que lo usan para añadir ADP-ribosa.

Dos palabras de esa definición explican casi todo. Desacetilasa: la mayoría quita grupos acetilo, unas etiquetas químicas que cambian cómo se comporta la proteína que las lleva. NAD+: es una molécula del metabolismo energético, y como la gastan, su actividad depende de cuánto NAD+ tenga la célula.

Su fama en longevidad nace en 1999, cuando una copia extra del gen SIR2 alargó la vida de la levadura. Lo que vino después, en gusanos, moscas, ratones y personas, ocupa media entrada: la biología aguantó mejor que la promesa.

Sirven para ajustar la célula a su estado energético. La revisión de Riekelt Houtkooper, Eija Pirinen y Johan Auwerx de 2012 las presenta como reguladoras del metabolismo y del envejecimiento que actúan en varios compartimentos: en el núcleo, sobre las histonas y los reguladores de la transcripción; fuera de él, sobre proteínas del citoplasma y de la mitocondria.

Cada una tiene su papel, según la base de datos UniProt: la SIRT1 conecta la regulación de los genes con la energía de la célula; la SIRT6 tiene un papel esencial en la reparación del ADN, el mantenimiento de los telómeros, el metabolismo y la inflamación; la SIRT3 desacetila enzimas de la mitocondria. El detalle de las siete está en el bloque de mecanismo.

También son regulación epigenética. Al quitar acetilos de las histonas, las proteínas alrededor de las que se enrolla el ADN, las sirtuinas cambian qué genes quedan accesibles sin tocar su secuencia: Sir2 silencia regiones del genoma de la levadura, y la SIRT6 desacetila la histona H3 en los telómeros. Cómo encaja eso en el envejecimiento, en epigenética del envejecimiento; la teoría de David Sinclair que pone la información epigenética en el centro, en teoría de la información del envejecimiento.

Lo que no son: ni hormonas, ni vitaminas, ni un nutriente. Son enzimas que cada célula fabrica a partir de sus propios genes.

Dentro de las células, en tres sitios. Según UniProt, la SIRT1 está sobre todo en el núcleo y también en el citoplasma; la SIRT2, en el citoplasma y también en el núcleo; la SIRT3, la SIRT4 y la SIRT5, en la mitocondria; la SIRT6, en el núcleo, unida a la cromatina y a los telómeros; y la SIRT7, en el nucléolo. Es la localización principal, no exclusiva: varias aparecen en más de un compartimento.

En qué alimentos se encuentran. Es una de las búsquedas más frecuentes y la respuesta es corta: las sirtuinas son proteínas que fabrica cada célula, y no se comen. Una proteína de la dieta se digiere en aminoácidos antes de absorberse, sea cual sea su función en el alimento. Lo que se discute es si algún alimento las activa, y eso está en el bloque de alimentos.

El hallazgo que unió sirtuinas y metabolismo es de 2000. Shin-ichiro Imai, Leonard Guarente y colaboradores mostraron en Nature que la proteína Sir2 de la levadura y la del ratón son desacetilasas de histonas que dependen del NAD, y lo propusieron como el marco que conecta metabolismo, silenciamiento del genoma y envejecimiento en la levadura y, quizá, en organismos más complejos.

Corrección: decíamos que ese artículo de 2000 descubrió el gen Sir2. El gen ya se estudiaba antes, y en 1999 ya se sabía que una copia extra alargaba la vida de la levadura. Lo nuevo de 2000 fue la dependencia del NAD+.

Cada reacción gasta una molécula de NAD+. La sirtuina quita el acetilo de una lisina de la proteína diana y rompe el NAD+ en dos productos, nicotinamida y O-acetil-ADP-ribosa (Bitterman 2002); UniProt escribe así la reacción de la SIRT6 y de la SIRT4. No es un cofactor que se recicle en el sitio: se consume, y la célula tiene que volver a fabricarlo.

La nicotinamida las frena. El grupo de David Sinclair mostró en 2002 que la nicotinamida, a concentraciones fisiológicas, inhibe la Sir2 de la levadura y la SIRT1 humana en el laboratorio, y que en la levadura acorta la vida replicativa hasta la de un mutante sin Sir2. La nicotinamida es una forma de la vitamina B3; no hemos encontrado datos de que esa inhibición importe con la dieta humana.

No todas trabajan sobre todo como desacetilasas. Cuatro de las siete tienen una actividad desacetilasa muy débil en el laboratorio (Jiang 2013): la SIRT6 quita con eficacia cadenas largas de ácidos grasos, la SIRT5 quita grupos malonilo y succinilo (Du 2011) y la SIRT4 es una lipoamidasa que regula el complejo de la piruvato deshidrogenasa en la mitocondria (Mathias 2014).

Hablar de las sirtuinas como si fueran una sola cosa que se activa o no es engañoso. Las que más se han estudiado en envejecimiento son tres: la SIRT1, diana de los activadores desde 2003; la SIRT6, por la reparación del ADN; y la SIRT3, por la mitocondria. Las otras cuatro tienen mucha menos investigación sobre envejecimiento.

La hipótesis es sencilla: si las sirtuinas gastan NAD+ y el NAD+ baja con la edad, las sirtuinas trabajan menos al envejecer, y reponer NAD+ las reactivaría. La primera mitad tiene datos según el tejido; la segunda no se ha medido en personas.

En personas depende del tejido. En la piel, el NAD+ baja con la edad en hombres y en mujeres, y la actividad de la SIRT1 baja con la edad en hombres pero no en mujeres (Massudi 2012, 49 muestras de piel). En el músculo, los mayores tienen menos NAD+ que los jóvenes, y los mayores entrenados se parecen más a los jóvenes (Janssens 2022). En la sangre total, el NAD+ no cambia con la edad en siete cohortes (Trętowicz 2026).

Corrección: decíamos que el NAD+ cae alrededor de un 50 % en la mediana edad. No hemos encontrado esa cifra en ningún estudio humano, y una revisión de 2025 del grupo de Houtkooper escribe que la caída con la edad solo se ha observado de forma consistente en un número limitado de estudios (Vinten 2025). Qué es el NAD+ y cómo se mide, en NAD+ y en el NAD+ en sangre como biomarcador.

En el ratón, buena parte del NAD+ que se pierde con la edad se lo lleva la CD38, una enzima que lo degrada: su expresión y su actividad suben con la edad, y sin CD38 no aparecen la caída del NAD+ ni la disfunción mitocondrial asociada, en parte a través de la SIRT3 (Camacho-Pereira 2016).

Las células senescentes la encienden. En 2020, dos grupos publicaron en el mismo número de Nature Metabolism dos caras del mismo fenómeno: las señales que segregan las células senescentes, el SASP, hacen proliferar macrófagos con mucha CD38 en la grasa visceral y el hígado del ratón (Covarrubias 2020), y eliminar las células senescentes o su secreción baja la CD38 de las células inmunitarias y revierte en parte la caída del NAD+ (Chini 2020). Es ratón, pero une tres temas de esta web: la senescencia, el NAD+ y las sirtuinas.

La SIRT6 protege los telómeros. En células humanas, la SIRT6 quita el acetilo de la lisina 9 de la histona H3 en la cromatina de los telómeros; sin ella, los telómeros fallan, los cromosomas se fusionan por los extremos y la célula entra en senescencia prematura (Michishita 2008).

La SIRT1 la frena, y la senescencia la degrada. En fibroblastos de ratón, la SIRT1 en exceso desacetila p53 y rescata la senescencia prematura inducida por la proteína PML (Langley 2002); a la inversa, en la senescencia y en el envejecimiento, la célula degrada la SIRT1 por autofagia (Xu 2020). Qué es la senescencia y por qué importa, en senescencia celular; cómo la limpia el sistema inmune y qué pasa cuando envejece, en inmunosenescencia.

Sir2 significa regulador silencioso de la información 2 (silent information regulator 2): es una proteína de la levadura de cerveza, Saccharomyces cerevisiae, que silencia regiones de su genoma. En 1999, Matt Kaeberlein, Michael McVey y Leonard Guarente integraron una segunda copia del gen en la levadura y su vida replicativa, el número de veces que una célula madre se divide, subió en torno a un 25 a 30 %: de 23,0 a 28,8 divisiones de media.

Es un envejecimiento muy particular. La vida replicativa de la levadura cuenta divisiones de células madre, no días de vida. Charles Brenner sostiene que no es un rasgo seleccionado por la evolución y que, en el envejecimiento cronológico, el otro modelo de la levadura, Sir2 juega en contra (Brenner 2022). Brenner es asesor científico jefe de ChromaDex, que vende ribósido de nicotinamida, y su artículo defiende el NAD+ desligado de las sirtuinas: es una revisión de posición, no un dato nuevo.

Los primeros datos parecían confirmar la levadura. En 2001, Heidi Tissenbaum y Guarente publicaron que una duplicación con sir-2.1, el gen del gusano C. elegans más parecido a SIR2, alargaba su vida hasta un 50 %. En 2004, Blanka Rogina y Stephen Helfand vieron que más Sir2 alargaba la vida de la mosca Drosophila.

En 2011 se vino abajo. Veintitrés autores, entre ellos Kaeberlein y Linda Partridge, con David Gems como último firmante, repitieron los experimentos: «Here we re-examined the reported effects of sirtuin overexpression on ageing and found that standardization of genetic background and the use of appropriate controls abolished the apparent effects in both C. elegans and Drosophila» (Burnett 2011). Es decir: al igualar el fondo genético y usar los controles adecuados, los efectos aparentes desaparecieron en los dos animales.

Por qué. En el gusano, la longevidad no viajaba con la sobreexpresión de sir-2.1, sino con una segunda mutación que afectaba a neuronas sensoriales. En la mosca, la cepa vivía más que las moscas silvestres, pero no más que los controles transgénicos adecuados. Los autores no descartan un papel de las sirtuinas en la longevidad animal, pero ponen en duda la solidez de esos efectos. En el mismo número, Mohan Viswanathan y Guarente respondieron que el efecto en el gusano estaba sobrestimado por una mutación ajena al gen, sin darlo por inexistente: el debate quedó abierto, pero el resultado original no se sostuvo.

La idea central del campo era que la restricción calórica alarga la vida a través de las sirtuinas. En la levadura, Kaeberlein y colaboradores encontraron en 2004 una vía independiente de Sir2 responsable de la mayor parte del beneficio, y concluyeron que Sir2 y la restricción calórica actúan en vías paralelas. En la mosca, la restricción dietética alargó la vida con o sin dSir2 (Burnett 2011). En el ratón el cuadro cambia: un estudio del grupo de Valter Longo concluye que la SIRT1 es necesaria para que la restricción calórica alargue la vida, aunque tenerla aumentada no hace falta (Mercken 2014, Aging Cell 13:193).

Kaeberlein firmó el artículo de 1999 y también los que desmontaron lo que se construyó encima. Es primer autor del de la segunda copia de Sir2, del de la vía independiente de 2004 y del de los activadores de 2005 que se ve más abajo, y firma el de 2011. Su trayectoria está en Matt Kaeberlein; qué es la restricción calórica y qué dice la evidencia, en restricción calórica.

Sin SIRT6, el ratón del estudio original no llega al mes. Los ratones sin SIRT6 de Mostoslavsky y colaboradores son pequeños y a las 2 o 3 semanas pierden linfocitos y grasa bajo la piel, curvan la columna y tienen defectos metabólicos graves, y mueren hacia las 4 semanas. Sus autores concluyen que la SIRT6 promueve la reparación normal del ADN y que su falta produce alteraciones que se solapan con procesos degenerativos del envejecimiento (Mostoslavsky 2006). Se solapan: no es un envejecimiento acelerado sin más. Y depende del fondo genético: en otra mezcla de cepas, los ratones sin SIRT6 llegan a adultos (Peshti 2017).

Con más SIRT6, viven más. En 2012, Yariv Kanfi, Haim Cohen y colaboradores vieron que los ratones machos con SIRT6 extra vivían más que los normales, y las hembras no: según la crónica de Nature, en los machos de una de sus dos líneas la vida mediana subió un 14,5 % y la máxima un 15,8 %, y en la otra un 9,9 % y un 13,1 %, esta última sin significación estadística. En 2021, el grupo de Cohen, con Manuel Serrano y Rafael de Cabo entre los autores, lo vio en los dos sexos: un 27 % más de vida mediana en machos y un 15 % en hembras, un 11 y un 15 % más de vida máxima, y menos fragilidad (Roichman 2021).

Corrección: atribuíamos a Kanfi 2012 un 15 % más de vida máxima sin decir que fue solo en machos, y lo dábamos como el dato más sólido del campo. La cifra se acercaba a la de una de sus dos líneas; en las hembras no hubo efecto, y el dato en los dos sexos es el de 2021.

La conexión con las especies longevas. En células de 18 especies de roedores, la reparación de las roturas de doble cadena del ADN, y no otra forma de reparación, evoluciona junto con la longevidad, y la capacidad de la SIRT6 para promoverla explica buena parte de la diferencia: la del castor es fuerte y la del ratón, débil, y cinco aminoácidos lo explican (Tian 2019). Es una comparación entre especies con disección del mecanismo, no una prueba de que subir la SIRT6 alargue una vida.

Con la SIRT1 triplicada en todo el cuerpo, mejor salud y la misma vida. El grupo de Manuel Serrano en el CNIO vio en 2010 que los ratones viejos con SIRT1 extra tenían menos daño en el ADN, menos p16, mejor salud general y menos carcinomas y sarcomas espontáneos, pero concluyó que triplicar la SIRT1 no tiene un impacto detectable, ni bueno ni malo, sobre la longevidad del ratón (Herranz 2010).

Solo en el cerebro, sí alargó la vida. Con la SIRT1 aumentada solo en el cerebro, los ratones de los dos sexos vivieron más y mostraron rasgos de un envejecimiento retrasado (Satoh 2013). La nota de prensa de la Universidad de Washington en San Luis da un 16 % más de vida mediana en hembras y un 9 % en machos; las cifras salen de esa nota, porque el texto del artículo no lo hemos podido leer.

La SIRT3 trabaja en la mitocondria, la central de energía de la célula. En el ratón, la restricción calórica reduce el daño oxidativo del ADN y previene la pérdida de audición con la edad, pero no en ratones sin SIRT3 (Someya 2010); y el ribósido de nicotinamida protege del daño del oído por ruido a través de la SIRT3 (Brown 2014). Ninguno de los dos mide cuánto viven. Más sobre la central de energía en mitocondria.

Para vivir más, la SIRT3 no parece imprescindible. Sin SIRT3, los ratones tienen menos capacidad aeróbica, y en machos con restricción calórica los que no tenían SIRT3 vivieron más, en vida total y máxima, que los normales con la misma restricción (Dhillon 2022). No hemos encontrado ningún estudio que mida la esperanza de vida de un ratón con SIRT3 aumentada en todo el cuerpo.

2003: el resveratrol, activador de la SIRT1. Konrad Howitz, con David Sinclair como último autor, publicó en Nature que el resveratrol, un polifenol del vino tinto, activa la SIRT1 en el laboratorio y alarga un 70 % la vida de la levadura, imitando la restricción calórica. A esa clase de moléculas se la llamó STAC, compuestos activadores de sirtuinas.

2005 y 2010: el efecto dependía de un colorante. Kaeberlein y colaboradores vieron que el resveratrol activa la Sir2 y la SIRT1 solo con sustratos que llevan Fluor de Lys, una molécula fluorescente que no existe en la célula, y que en tres cepas de levadura no cambia la actividad de Sir2 ni su vida. Cinco años después, un equipo con Kay Ahn como firmante final llegó a lo mismo con los activadores sintéticos de Sirtris: «Taken together, we conclude that SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1» (Pacholec 2010). Esto es, ninguno de los cuatro activa directamente la SIRT1, y el SRT1720 no bajó la glucosa de ratones con dieta grasa.

2013: la réplica. El grupo de Sinclair mostró que ciertos motivos hidrofóbicos de sustratos naturales de la SIRT1, como PGC-1α y FOXO3a, permiten la activación, que depende de un solo aminoácido de la SIRT1, el Glu230, y concluyó que la SIRT1 puede activarse de forma directa por un mecanismo alostérico común (Hubbard 2013). Las dos cosas pueden ser ciertas: en el tubo de ensayo, la activación depende del sustrato. Lo que la controversia no resolvió es cuánto de eso ocurre en un organismo con la dosis que se toma.

Sirtris Pharmaceuticals nació para convertir los STAC en fármacos. La fundaron cinco personas, entre ellas David Sinclair y Christoph Westphal, su consejero delegado. En abril de 2008, GlaxoSmithKline acordó comprarla por 720 millones de dólares en efectivo, a 22,50 dólares por acción.

Lo que vino después. En mayo de 2010, GSK suspendió un ensayo de fase 2 de SRT501, su resveratrol farmacéutico, en mieloma múltiple avanzado, después de que varios pacientes sufrieran insuficiencia renal; a finales de ese año abandonó su desarrollo, porque podía ofrecer una eficacia mínima con riesgo de agravar de forma indirecta una complicación renal frecuente en esos pacientes. En marzo de 2013 cerró la sede y los laboratorios de Sirtris en Cambridge (Massachusetts), con unas 60 personas, y trasladó el programa de sirtuinas a sus laboratorios de la zona de Filadelfia.

Corrección: decíamos que Sinclair fundó Sirtris y que GSK la cerró en 2013 por falta de replicación. Fueron cinco cofundadores, y en 2013 GSK cerró la sede y absorbió el programa; qué fue de él después no lo hemos podido verificar. La trayectoria de Sinclair, sus empresas y sus tesis, en David Sinclair.

Con dieta hipercalórica, el resveratrol mejoró la salud y la supervivencia de ratones de mediana edad (Baur 2006). Con dieta normal, empezando a los 12 meses, retrasó el deterioro con la edad, pero los ratones no vivieron más (Pearson 2008).

El ITP lo confirmó. El programa de pruebas de intervenciones del Instituto Nacional del Envejecimiento de EE. UU., el ITP, prueba compuestos en ratones genéticamente heterogéneos. El resveratrol, a 300 y 1.200 partes por millón (ppm) en la comida, no tuvo efecto significativo en la supervivencia de machos ni hembras, en el mismo ensayo en que la rapamicina alargó la vida mediana un 10 % en machos y un 18 % en hembras (Miller 2011); empezando a los 4 meses, tampoco (Strong 2013). Sinclair y Joseph Baur firman los dos. El ribósido de nicotinamida, un precursor del NAD+, tampoco alargó la vida (Harrison 2021).

Los activadores sintéticos, en cambio, sí alargaron la vida en dos estudios. Con dieta normal, el SRT1720 alargó la vida y retrasó enfermedades metabólicas (Mitchell 2014), y el SRT2104 alargó la supervivencia media y máxima de ratones machos (Mercken 2014, Aging Cell 13:787). Los dos salen de grupos del propio campo, con Rafael de Cabo como último autor del primero y David Sinclair entre los autores del segundo, y no hemos encontrado una réplica independiente.

Corrección: dábamos dosis de resveratrol de 300, 1.000 y 1.200 mg/kg al día en el ITP. Fueron 300 y 1.200 ppm en la comida, que no son miligramos por kilo de peso al día. Lo que sí funcionó en el ITP, en rapamicina y longevidad y en suplementos de longevidad según el ITP; la vía de la rapamicina, en mTOR.

El SRT2104, un activador de la SIRT1 de Sirtris, tiene al menos seis publicaciones de ensayos en personas, todos cortos y pequeños: fue bien tolerado y bajó algo los lípidos en algunos, pero no mejoró la glucosa en la diabetes tipo 2, donde en un ensayo subió incluso la hemoglobina glicada, ni la función vascular en fumadores ni en diabéticos. Ninguno mide envejecimiento ni supervivencia, y la activación de la SIRT1 se infirió de los efectos, no se midió. La tabla recoge los cinco que hemos leído.

El de psoriasis es el más llamativo y el más débil: el 35 % de mejora en las biopsias se contrastó con una tasa histórica de placebo del 5 %, mientras en el pequeño grupo placebo del propio ensayo mejoró 1 de 7, y la exposición al fármaco variaba mucho. Una revisión de 2024 recuerda que los ensayos duraron 28 días, fueron pequeños y deben leerse con cautela (Chang 2024).

Con 150 mg al día, efectos parecidos a la restricción calórica en 11 hombres. En un ensayo cruzado de 30 días en hombres obesos sanos, el resveratrol activó la AMPK y subió la proteína SIRT1 y PGC-1α en el músculo (Timmers 2011). Midió la cantidad de proteína, no su actividad.

Con 1.500 mg al día, nada. En 24 hombres obesos durante 4 semanas, la sensibilidad a la insulina, la variable principal, empeoró sin significación en los dos grupos, y sus autores concluyeron que la falta de efecto pone en duda el resveratrol como suplemento en los trastornos metabólicos (Poulsen 2013).

Sobre la SIRT1 humana, un metaanálisis de 2025 de 11 ensayos no encuentra efecto global del resveratrol en la expresión del gen, en la proteína ni en sus niveles en suero; solo aparece un aumento de la expresión del gen en los estudios de menos de 12 semanas que miden en sangre, y sus autores escriben que el efecto depende de la pauta (Mansouri 2025).

Parte del problema es la absorción. Con una dosis oral de 25 mg, se absorbió al menos el 70 %, pero en el plasma solo quedaron trazas de resveratrol libre, menos de 5 ng/ml: casi todo lo que circula son sus metabolitos (Walle 2004).

Corrección: dábamos una biodisponibilidad oral del resveratrol del 1 al 2 %. El estudio de referencia no da ese porcentaje: lo que mide es lo del párrafo anterior. El resveratrol como suplemento tiene su pieza, resveratrol, y su relación con el ejercicio, otra: resveratrol, músculo y ejercicio.

El ribósido de nicotinamida (NR) y el mononucleótido de nicotinamida (NMN) suben el NAD+. Con 1.000 mg de NR al día durante 6 semanas, el NAD+ de las células de la sangre subió en torno a un 60 % en adultos sanos de mediana edad y mayores, y fue bien tolerado; la presión y la rigidez arterial solo mostraron tendencias (Martens 2018). La actividad de las sirtuinas no se midió.

Los resultados clínicos son escasos. 250 mg de NMN al día durante 10 semanas mejoraron la sensibilidad a la insulina del músculo en 25 mujeres posmenopáusicas con sobrepeso u obesidad y prediabetes, sin cambios en la glucosa de la sangre (Yoshino 2021). 2.000 mg de NR al día durante 12 semanas no mejoraron la sensibilidad a la insulina en 40 hombres obesos (Dollerup 2018), y 1.000 mg durante 6 semanas en 13 hombres y mujeres cambiaron poco la composición corporal y nada la sensibilidad a la insulina (Remie 2020). En el Parkinson, un ensayo de fase 1 con 30 pacientes recién diagnosticados y sin tratar, 1.000 mg al día durante 30 días, subió el NAD+ del cerebro de forma significativa pero variable (NADPARK); el ensayo grande, NOPARK, con 400 pacientes durante un año, completó el reclutamiento y debía concluir en junio de 2025, y a 4 de octubre de 2026 no hemos encontrado sus resultados publicados.

Corrección: dábamos 1.500 mg al día en NADPARK, que fueron 1.000, y describíamos Remie 2020 como 2.000 mg durante 12 semanas en hombres, que fueron 1.000 mg durante 6 semanas en hombres y mujeres. Una revisión de 2025 resume que los ensayos humanos con precursores han mostrado una eficacia limitada (Vinten 2025). El detalle, con dosis y formas, en precursores de NAD+: NMN y NR.

Una variante de SIRT6 se asocia a vivir menos en una cohorte. En 1.192 personas de 65 años o más de un estudio de salud rural de Iowa, las 10 que tenían el genotipo TT en la variante rs107251 vivieron de media entre 5,5 y 5,9 años menos que quienes tenían CC o CT, tras ajustar por tabaco, índice de masa corporal, alcohol y otras enfermedades (TenNapel 2014). Es un hallazgo exploratorio, con un grupo de comparación diminuto y entre muchas variantes probadas en varios genes, y sus autores piden replicarlo en otras poblaciones.

Los niveles bajan con la edad, en un piloto muy pequeño. En células de la mucosa de la boca de 23 personas, la proteína SIRT6, SIRT3 y SIRT1 era menor cuanto mayor la edad (Hashimova 2025). Con solo 3 jóvenes de referencia, sus porcentajes no son una cifra sólida, y sus autores lo advierten.

Ninguno lo ha demostrado en personas. No hemos encontrado ningún estudio humano en el que un alimento entero, sea col rizada, cacao, té verde o vino, mida la actividad de las sirtuinas. Los datos de alimentos son de laboratorio o de animales.

Lo más cerca es un extracto. Doce personas sin diabetes tomaron durante 8 semanas un extracto de vino tinto con 19,2 mg de resveratrol y 136 mg de polifenoles al día, y el ARN mensajero de la SIRT1 de sus células de la sangre subió (Kitada 2020). Sin grupo control, sin medir actividad, y con un extracto, no con vino. Qué son y qué dicen los datos de los polifenoles, en polifenoles.

Y la dosis importa. El estudio de absorción usó 25 mg de resveratrol, que sus autores llaman una dosis de relevancia dietética; pero según la EFSA, la ingesta media más alta de resveratrol natural con la dieta en un país es de 0,46 mg al día, el percentil 95 más alto, de 2,93 mg, y un litro de vino tinto aporta entre 0,05 y 10,9 mg. Los ensayos que no encontraron efecto llegaron a 1.500 mg al día. Hablar de alimentos activadores de sirtuinas es extrapolar dos veces: de la célula a la persona y de la cápsula al plato.

La dieta Sirtfood es un libro de 2016 de Aidan Goggins y Glen Matten que presenta las sirtuinas como vías de los genes de la delgadez y promete perder 7 libras, unos 3 kilos, en 7 días con alimentos como el chocolate negro, el café y la col rizada. Su primera fase baja a unas 1.000 kcal al día durante 3 días y a unas 1.500 kcal hasta el día 7.

Lo que adelgaza es la restricción de calorías. Tres investigadores en nutrición de la Universidad de Newcastle, en Australia, buscaron en 2020 ensayos de la dieta en PubMed y no encontraron ninguno en personas, ni estudios que prueben que variar los polifenoles de la dieta cambie la acción de las sirtuinas sobre el peso (Collins 2020); nosotros tampoco hemos encontrado uno posterior. Comer 1.000 kcal al día adelgaza con o sin col rizada.

Y tiene precauciones. Los mismos autores advierten de que la primera fase no se recomienda a quien tiene una enfermedad de base sin la supervisión de un profesional, y de que perder peso muy deprisa aumenta el riesgo de cálculos en la vesícula y de pérdida de la regla. Si tomas acenocumarol (Sintrom), cuidado con pasar de golpe a comer mucha col o espinaca: su ficha técnica avisa de que los alimentos con mucha vitamina K pueden disminuir el efecto anticoagulante.

No existen suplementos de sirtuinas. Las sirtuinas son enzimas de tus células: lo que se vende como activador de sirtuinas, en tiendas de España y de EE. UU., es otra cosa, sobre todo resveratrol, pterostilbeno, NMN y NR, y mezclas con quercetina, fisetina o urolitina A. No conocemos ningún ensayo en personas en el que alguno haya demostrado activar las sirtuinas o alargar la vida.

En la UE, todo ingrediente sin un consumo significativo antes de mayo de 1997 es un nuevo alimento y necesita autorización para venderse. El trans-resveratrol está autorizado en complementos para adultos, hasta 150 mg al día y con una advertencia obligatoria en la etiqueta: quien toma medicamentos solo debe consumirlo bajo supervisión médica (Decisión 2016/1190 y Reglamento 2021/51). El cloruro de ribósido de nicotinamida está autorizado en complementos hasta 300 mg al día en adultos y 230 mg en embarazo y lactancia (Reglamento 2020/16); su pieza es NR.

El NMN no tenía autorización en la UE a 4 de octubre de 2026, por lo que hemos podido comprobar. Es un nuevo alimento sin historial de consumo en la UE antes de 1997. La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria, EFSA, publicó en mayo de 2026 una opinión favorable sobre un NMN sintético concreto, para adultos, hasta 300 mg al día y sin embarazadas ni lactantes, pero no hemos encontrado el reglamento de la Comisión que lo autorice, que es lo que permite venderlo. El pterostilbeno aislado tampoco está autorizado: según la prensa del sector, en enero de 2026 el Catálogo de nuevos alimentos de la Comisión lo clasificó como nuevo alimento no autorizado, que necesita autorización previa; no hemos podido abrir el propio Catálogo. Sus piezas: pterostilbeno y NMN.

En EE. UU. la historia es otra. La FDA excluyó el NMN de los suplementos en 2022 porque se estudiaba como fármaco, y rectificó en septiembre de 2025; en 2020, la FDA y la FTC habían enviado cartas de advertencia a dos empresas que anunciaban productos de NAD+, NMN o NR contra la COVID-19. Que algo sea legal en EE. UU. no lo hace legal en España. Qué puede decir la etiqueta de un complemento en la UE, en declaraciones de salud de los suplementos.

1. Pastillas de sirtuinas o de activadores de los genes de la longevidad. Ningún producto contiene sirtuinas que lleguen a tus células: son enzimas que fabrica cada célula. Lo que llevan es resveratrol, NMN, NR, pterostilbeno o mezclas, vendidos con el nombre de la enzima. Motivo del desaconsejo: venden el nombre de una enzima sin ningún ensayo en personas que muestre que la activan.
2. Resveratrol en dosis altas para activar la SIRT1. Un metaanálisis de 11 ensayos no encuentra efecto global sobre la SIRT1 humana, y 1.500 mg al día durante 4 semanas no mejoraron la sensibilidad a la insulina. En la UE el máximo autorizado en complementos es de 150 mg al día, con aviso para quien toma medicamentos; por encima de 1 g al día aparecen molestias digestivas y cambios en las enzimas que metabolizan fármacos. Motivo del desaconsejo: no hay efecto demostrado sobre la SIRT1 en personas, y a dosis altas sí hay efectos adversos e interacciones.
3. NMN comprado en tiendas de fuera de la UE o en webs que lo venden en España. La EFSA evaluó favorablemente en 2026 un NMN sintético concreto para adultos, hasta 300 mg al día, pero no hemos encontrado su autorización como nuevo alimento en la UE a 4 de octubre de 2026, y su evaluación excluye el embarazo y la lactancia. Motivo del desaconsejo: sin autorización no hay en la UE unas especificaciones aprobadas de lo que debe contener, y su beneficio clínico en personas es escaso.
4. Pterostilbeno como activador de sirtuinas. Se vende como un resveratrol que se absorbe mejor. Según la prensa del sector, la Comisión lo clasifica desde enero de 2026 como nuevo alimento no autorizado, y en un ensayo con placebo en 80 personas con el colesterol alto, tomado solo, subió el colesterol LDL. Motivo del desaconsejo: no está autorizado en la UE, no tiene datos en personas sobre las sirtuinas y su ensayo con placebo que conocemos empeoró el colesterol LDL.
5. Megadosis de NR por encima de la etiqueta. Los ensayos usaron hasta 2.000 mg al día sin mejorar la sensibilidad a la insulina; en la UE el máximo en complementos es de 300 mg al día en adultos. El ITP no encontró que alargue la vida del ratón. Motivo del desaconsejo: más NR sube el NAD+ en sangre, pero no ha demostrado más efecto clínico ni en el ratón ni en personas.
6. Activadores de la SIRT6 vendidos como tales. La SIRT6 es la sirtuina con mejores datos en el ratón, y por eso su nombre vende. No hemos encontrado ningún ensayo en personas con un producto que se anuncie como activador de la SIRT6. Motivo del desaconsejo: trasladan un dato de ratón transgénico a una cápsula sin ninguna prueba en personas.
7. La dieta Sirtfood para adelgazar. Empieza con unas 1.000 kcal al día y promete 3 kilos en una semana. No hemos encontrado ningún ensayo publicado en personas, lo que adelgaza es la restricción de calorías, y sus críticos no recomiendan la primera fase sin supervisión a quien tiene una enfermedad de base. Motivo del desaconsejo: es una dieta hipocalórica con una explicación sin prueba; si te funciona, es por las calorías.

Resveratrol y medicamentos. La EFSA consideró que un metabolito del resveratrol, el sulfato de trans-resveratrol, podría inhibir enzimas que metabolizan fármacos y puede interaccionar con los medicamentos que se metabolizan sobre todo por la CYP2C9, y recoge un estudio en 42 adultos sanos en el que 1 g de resveratrol al día durante 4 semanas inhibió la CYP3A4, la CYP2D6 y la CYP2C9 e indujo la CYP1A2. Por eso la etiqueta en la UE obliga a avisar de que quien toma medicamentos solo debe consumirlo con supervisión médica. Dependen de la CYP2C9, por ejemplo, los anticoagulantes orales acenocumarol (Sintrom) y warfarina, según la ficha técnica del primero y la tabla de la FDA, y el celecoxib, la glimepirida y la fenitoína, según la misma tabla.

Dosis altas de resveratrol. Por encima de 1 g al día se han descrito diarrea y otras molestias digestivas, según recoge la misma opinión de la EFSA. Y en el ensayo de SRT501, una formulación farmacéutica de resveratrol, en pacientes con mieloma múltiple, varios sufrieron insuficiencia renal y el ensayo se suspendió, como se cuenta en el bloque de los activadores.

Pterostilbeno y colesterol. En un ensayo con placebo en 80 personas con el colesterol alto, el pterostilbeno tomado solo, a 50 o 125 mg dos veces al día durante 6 a 8 semanas, subió el colesterol LDL 17,1 mg/dl; el efecto fue menor en quienes ya tomaban un fármaco para el colesterol (Riche 2014).

Embarazo y lactancia. La autorización del resveratrol es solo para adultos. La opinión de la EFSA sobre el NMN excluye a embarazadas y lactantes; en un estudio de 90 días en ratas observó efectos en los órganos reproductores con la dosis alta, fijó el nivel sin efecto adverso en 400 mg por kilo de peso al día y consideró suficiente el margen para la dosis propuesta. El NR baja su máximo a 230 mg al día en embarazo y lactancia. En el embarazo, ninguno sin hablarlo con tu médico.

Más dosis no es más efecto. Las dosis de los ensayos, hasta 2.000 mg de NR o 1.500 mg de resveratrol al día, superan los máximos autorizados en complementos en la UE y no dieron beneficios clínicos claros. Si tienes una enfermedad crónica o tomas medicación, cualquier producto que se venda como activador de sirtuinas se habla antes con tu médico.

El entrenamiento de fuerza subió la actividad de las sirtuinas en el músculo. En 16 personas de mediana edad, con sobrepeso y sin entrenar, 10 semanas de fuerza de cuerpo completo, dos días por semana, subieron el NAD+ del músculo un 127 % y la actividad global de las sirtuinas un 13 %, aunque la cantidad de SIRT1 y de SIRT3 no cambió (Lamb 2020). No tenía grupo control, y la actividad se midió en el músculo entero con un kit comercial; aun así, es una medición directa de actividad, que ningún suplemento tiene.

El entrenamiento de resistencia, también. Los mayores sedentarios tienen menos SIRT3 en el músculo que los jóvenes, y los mayores entrenados en resistencia la tienen tan alta como los jóvenes entrenados (Lanza 2008). Doce semanas de ejercicio aeróbico o de fuerza subieron la NAMPT, la enzima que recicla el NAD+, entre un 12 y un 30 % en jóvenes y mayores (de Guia 2019), y el NAD+ del músculo se asocia con los pasos diarios (Janssens 2022). Cómo empezar con poco tiempo, en fuerza y HIIT para mayores.

Moverse, y con carga. Es la única intervención con una medición humana de la actividad de las sirtuinas que hemos encontrado, y tiene muchas otras razones a su favor.

Comer con moderación, si te encaja, sin esperar que active las sirtuinas: la restricción calórica alargó la vida de la levadura y de la mosca sin necesitar Sir2. Sus datos en personas, en restricción calórica.

No comprar pastillas de sirtuinas. Si tomas resveratrol y medicación, díselo a tu médico; si te interesan los precursores de NAD+, mira primero qué han demostrado, que es poco, y dónde son legales. Y si un producto promete activar tus genes de la longevidad, te está vendiendo la hipótesis de 1999 sin los resultados de 2011.