Olezarsén y plozasirán

La apoC-III es una proteína que frena la limpieza de los triglicéridos de la sangre. El olezarsén y el plozasirán bloquean en el hígado el ARN mensajero que la fabrica: menos apoC-III, menos freno y menos triglicéridos. No tocan el ADN, así que, si se dejan de inyectar, el gen vuelve a expresarse. La diferencia con la edición genética está en CRISPR y en la terapia génica del colesterol.

Hay dos tipos de fármaco de ARN. El olezarsén y el volanesorsén son oligonucleótidos antisentido, de una cadena, y el plozasirán es un ARN de interferencia, de doble cadena, que dura más y se inyecta cada tres meses. La tabla de los tres está en los tres, frente a frente.

En torno al 5 % de los amish de Lancaster lleva una mutación que anula una copia del gen APOC3, y sus portadores tienen la mitad de apoC-III, menos triglicéridos y menos calcio en las coronarias (Pollin, 2008). En la población general, las variantes que apagan APOC3 aparecen en 1 de cada 150 personas, con un 39 % menos de triglicéridos y una odds ratio de enfermedad coronaria de 0,60 (Crosby, 2014). En Copenhague, con 75.725 personas, los portadores tenían un 44 % menos de triglicéridos y una HR de 0,59 de enfermedad vascular isquémica (Jørgensen, 2014).

Es el mismo razonamiento que validó el PCSK9: la naturaleza hace el experimento y los fármacos lo imitan. El método, en aleatorización mendeliana. Pero que la genética proteja no garantiza que un fármaco que baja la cifra en un adulto reduzca los infartos: eso lo dicen los ensayos de eventos, y no hay ninguno terminado.

Es una enfermedad genética rara en la que el cuerpo casi no puede limpiar los triglicéridos, que llegan a miles de mg/dL y causan pancreatitis de repetición. El informe de posicionamiento de la AEMPS recoge, según Orphanet, una prevalencia en Europa de 0,97 por 100.000 habitantes y cita en España dos registros de 13 y 26 personas con genética compatible (IPT-464, 2026); una revisión de 2022 da de 1 a 10 por millón (Paquette y Bernard, 2022).

La hipertrigliceridemia grave común es otra cosa: mucho más frecuente, de 1 de cada 600 a 1 de cada 250 personas en Norteamérica según esa misma revisión, con varios genes de efecto pequeño sumados al peso, la insulina o el alcohol. Qué hacer con unos triglicéridos altos está en triglicéridos altos.

En la UE está indicado como complemento de la dieta en adultos con síndrome de quilomicronemia familiar confirmado genéticamente, a 80 mg al mes por vía subcutánea (ficha técnica en CIMA). Su ensayo, BALANCE, con 66 pacientes: con 80 mg, los triglicéridos bajaron un 43,5 % más que con placebo a los 6 meses, la variable principal; con 50 mg, la diferencia no fue significativa. A los 12 meses la bajada llegó al 59,4 %, un dato secundario, y hubo 11 episodios de pancreatitis aguda con placebo frente a 1 en cada grupo de olezarsén, un análisis exploratorio (Stroes, 2024).

En EE. UU. llega más lejos. La FDA lo aprobó en diciembre de 2024 para el síndrome y, el 24 de junio de 2026, para bajar los triglicéridos y el riesgo de pancreatitis aguda en adultos con hipertrigliceridemia grave, de 500 mg/dL o más, a 50 mg al mes (Drugs@FDA; ficha técnica de la FDA). La base fueron los ensayos CORE y CORE2, con unos 1.100 pacientes: a los 6 meses, entre un 49 y un 72 % menos de triglicéridos que con placebo según la dosis y el ensayo, y un 85 % menos de pancreatitis en el análisis conjunto, según la compañía (Ionis, 2025).

Corrección: la versión anterior de esta pieza daba en BALANCE una bajada de en torno al 60 % sin decir que era el dato secundario a 12 meses, y afirmaba que ni el olezarsén ni el plozasirán estaban aprobados para la hipertrigliceridemia común; desde junio de 2026, en EE. UU., el olezarsén lo está para la grave.

En la UE está indicado como complemento de la dieta para bajar los triglicéridos en adultos con síndrome de quilomicronemia familiar, a 25 mg cada 3 meses, autorizado desde el 19 de junio de 2026 (EMA; ficha técnica en CIMA). A diferencia del olezarsén y del volanesorsén, su ficha admite el diagnóstico por análisis genético o por criterios clínicos: en PALISADE, el 45,3 % tenía diagnóstico clínico; la FDA lo aprobó para lo mismo en noviembre de 2025. En PALISADE, con 75 pacientes, la mediana de bajada con 25 mg fue del 80 % frente al 17 % con placebo a los 10 meses, una diferencia de 58,7 puntos, con pancreatitis en 2 pacientes frente a 5 (ficha técnica de la FDA).

Corrección: la versión anterior daba un 80 % de bajada frente a placebo; el 80 % es la bajada desde el valor inicial, y frente a placebo la diferencia es de 58,7 puntos.

Lo que viene: en hipertrigliceridemia grave, los ensayos SHASTA-3 y SHASTA-4 dieron medianas del 79 y el 81 % de bajada frente al 27 % con placebo a los 12 meses, y la compañía prevé pedir la ampliación a la FDA antes de que acabe 2026 (Arrowhead, 2026). No hemos encontrado aún su publicación revisada.

Fue el primero, y el más limitado por su seguridad. En la UE tiene autorización condicional desde mayo de 2019 para adultos con síndrome de quilomicronemia familiar confirmado genéticamente, con riesgo alto de pancreatitis y respuesta insuficiente a la dieta y al tratamiento (ficha técnica en CIMA). Se empieza con 285 mg semanales durante 3 meses y después cada 2 semanas, y se suspende si a los 3 meses los triglicéridos no han bajado al menos un 25 %. La FDA lo rechazó en 2018 (Ionis).

En APPROACH, con 66 pacientes, bajó los triglicéridos un 77 % frente a un 18 % de subida con placebo a los 3 meses, y 15 de los 33 tratados tuvieron plaquetas por debajo de 100.000 (Witztum, 2019).

Los tres apagan la misma proteína y se diferencian en la pauta, la potencia y el riesgo. Las cifras salen de ensayos distintos, con poblaciones y tiempos distintos: no se comparan entre sí, se leen cada una en su ensayo.

No hay ensayos que los comparen directamente. Por eso la AEMPS no elige entre olezarsén y volanesorsén y los deja como opciones equivalentes en su informe (en España).

Tryngolza (olezarsén) está comercializado y financiado, esto último desde el 1 de septiembre de 2026, de diagnóstico hospitalario y sin aportación del paciente, pero solo para adultos con síndrome de quilomicronemia familiar confirmado genéticamente que mantienen los triglicéridos en 880 mg/dL o más; se deja a los 6 meses si no han bajado al menos un 25 % (CIMA; BIFIMED del Ministerio de Sanidad).

El informe de posicionamiento de la AEMPS, de julio de 2026, no prefiere uno sobre otro: sin datos comparativos, concluye que olezarsén y volanesorsén «ambos se consideran opciones de tratamiento al mismo nivel», y señala el perfil de plaquetas más favorable del olezarsén y su pauta mensual (AEMPS, IPT-464, 2026). Waylivra (volanesorsén) está financiado desde 2022, de uso hospitalario, para adultos con el síndrome confirmado genéticamente, triglicéridos de 750 mg/dL o más pese a la dieta y otros hipolipemiantes e historia de pancreatitis de repetición; Redemplo (plozasirán) está autorizado y no comercializado, con la financiación en estudio (CIMA; BIFIMED).

En la UE, los tres están autorizados solo para el síndrome de quilomicronemia familiar: volanesorsén en mayo de 2019, olezarsén el 17 de septiembre de 2025 y plozasirán el 19 de junio de 2026 (EMA). La actualización europea de 2025 de las guías de dislipemias considera el volanesorsén en esa enfermedad con triglicéridos de más de 750 mg/dL (ESC/EAS, 2025). La compañía que comercializa el olezarsén en Europa comunicó en marzo de 2026 que la EMA había validado la solicitud para la hipertrigliceridemia grave (Sobi, 2026).

En EE. UU., el olezarsén ya está aprobado para la hipertrigliceridemia grave desde el 24 de junio de 2026, y el plozasirán solo para el síndrome (FDA). Para quien lee desde América, eso significa que la misma molécula tiene hoy una indicación más amplia allí que en Europa.

No hemos podido verificar ningún registro en Latinoamérica. No encontramos olezarsén, plozasirán ni volanesorsén en las agencias de México, Argentina, Chile ni Colombia, y la base de la de Chile no permite consultarla de forma automática. Que no lo encontremos no prueba que no exista: la agencia de cada país es la que lo confirma.

No damos precios. Ninguna fuente oficial que hayamos leído los publica, y KRECE no orienta compras. Lo que sí cuenta para un paciente en España es lo de arriba: el fármaco financiado depende del hospital (de diagnóstico hospitalario el olezarsén, de uso hospitalario el volanesorsén) y, si se cumplen las condiciones, sin aportación del paciente (BIFIMED).

En hipertrigliceridemia moderada, el olezarsén bajó los triglicéridos un 58,4 y un 60,6 % más que el placebo a los 6 meses, en los 1.349 pacientes con triglicéridos por debajo de 500 mg/dL, de 1.478 aleatorizados, con una mediana de partida de 238,5 mg/dL (ESSENCE-TIMI 73b, Bergmark, 2025). Hubo eventos cardiovasculares en el 5,0 % frente al 4,3 %, en un ensayo que no estaba diseñado para medirlos.

Su subestudio de TC coronaria, con 468 pacientes, no encontró menos placa no calcificada a los 12 meses: un 3,0 % más frente al placebo, sin significación. Sus autores concluyen que haría falta un ensayo de resultados cardiovasculares para saber si inhibir la apoC-III a largo plazo reduce los eventos (Marston, 2026). Cómo se forma esa placa y qué la frena: aterosclerosis.

A octubre de 2026, ninguno de estos fármacos tiene completado un ensayo que mida infartos o muertes. La compañía del plozasirán anunció uno en 2024, y no hemos podido confirmar que haya empezado (Arrowhead, 2024). Bajar los triglicéridos es una promesa razonable por la genética, no un beneficio demostrado.

La lección ya se vio con otros fármacos: en PROMINENT, con 10.497 pacientes, el pemafibrato bajó los triglicéridos un 26 % frente a placebo y los eventos cardiovasculares no cambiaron (Das Pradhan, 2022). Lo que hoy reduce el riesgo cardiovascular con triglicéridos altos es el riesgo global tratado, empezando por las estatinas: estatinas en prevención y apoB y Lp(a).

Volanesorsén: plaquetas. Está contraindicado con trombocitopenia crónica o sin explicación, no se empieza con menos de 140 × 10⁹ plaquetas por litro; entre 100 y 139 la dosis pasa a cada 2 semanas; entre 50 y 99 se suspende al menos 4 semanas y se reanuda con 100 o más; y por debajo de 50 se interrumpe, con glucocorticoides. Con menos de 75 la ficha pide considerar la interrupción de antiagregantes, antiinflamatorios no esteroideos y anticoagulantes, y con menos de 50, interrumpirlos; quien pesa menos de 70 kg tiene más riesgo de plaquetas bajas. Además, la ficha pide vigilar cada tres meses el riñón, con tira de orina, y el hígado, con enzimas y bilirrubina (ficha técnica en CIMA).

Plozasirán: glucosa. La ficha europea advierte de que puede subir la glucemia: hubo hiperglucemia en el 12,8 % frente al 9,8 % con placebo, y quien tiene diabetes o riesgo de tenerla puede necesitar tratamiento (ficha técnica en CIMA). En PALISADE fue del 20 % frente al 8 %, con las dos dosis del ensayo juntas (ficha técnica de la FDA).

Olezarsén: alergia, plaquetas e hígado. La ficha europea advierte de reacciones de hipersensibilidad y de que hay pocos datos con plaquetas por debajo de 100.000 (ficha técnica en CIMA). La de EE. UU. añade que puede subir las enzimas y la grasa del hígado, y en los ensayos de hipertrigliceridemia grave las subidas de transaminasas fueron del 3 y el 4 % frente al 1 % con placebo; la FDA recomienda valorar las enzimas hepáticas antes de empezar o de subir la dosis (FDA).

Fuera de su indicación no tienen sentido. Con triglicéridos moderados, que es lo que tiene casi todo el mundo, no están aprobados en ningún sitio y su ensayo no mostró menos placa (ESSENCE). Los tres están contraindicados con hipersensibilidad al principio activo o a sus excipientes, y el volanesorsén, además, con trombocitopenia crónica o sin explicación (fichas técnicas en CIMA). En el embarazo, las tres fichas prefieren evitarlos, y la del olezarsén pide anticoncepción eficaz a las mujeres en edad fértil; lo decide el especialista, porque el embarazo también sube los triglicéridos.

La urgencia no cambia con el tratamiento. Con triglicéridos muy altos, un dolor fuerte y constante en la parte alta del abdomen puede ser una pancreatitis aguda: MedlinePlus pide consultar ante un dolor abdominal intenso y constante, y con triglicéridos muy altos lo prudente es ir a urgencias (MedlinePlus). Cuándo preocupan los triglicéridos: triglicéridos altos.

El evinacumab es un anticuerpo contra ANGPTL3, el otro freno de la limpieza de las grasas. Está aprobado para la hipercolesterolemia familiar homocigota: en la UE desde junio de 2021, en circunstancias excepcionales, hoy desde los 6 meses de edad, y en EE. UU. desde febrero de 2021 (EMA; FDA). En ELIPSE, con 65 pacientes, bajó el colesterol LDL un 47,1 % frente a una subida del 1,9 % con placebo (Raal, 2020). Su ficha técnica dice que no se ha determinado su efecto sobre la enfermedad y la muerte cardiovasculares (EMA).

La genética de ANGPTL3 apunta en la misma dirección que la de APOC3: quienes llevan variantes que la apagan tienen menos enfermedad coronaria, con una odds ratio de 0,59 (Dewey, 2017).

El vupanorsén, un antisentido contra ANGPTL3, se abandonó en 2022 porque bajaba poco el colesterol no HDL y los triglicéridos, con subidas de la grasa del hígado y de las transaminasas dependientes de la dosis (Ionis, 2022). En TRANSLATE-TIMI 70, las transaminasas pasaron de tres veces el límite en el 17 y el 39 % con las dos dosis más altas, y la grasa hepática subió con la dosis, hasta un 76 % más con la más alta (Bergmark, 2022).

Corrección: la versión anterior decía que el vupanorsén provocó hígado graso en el 44 % de los pacientes al superar el 95 % de supresión y que el rango útil de inhibición estaba entre el 60 y el 80 %. Ninguna de las tres cifras está en las fuentes; el solbinsirán, con un 77 % de supresión, redujo la grasa hepática, lo que apunta más a la molécula que a la diana. Qué es la grasa en el hígado: hígado graso.

El zodasirán, un ARN de interferencia contra ANGPTL3, está en fase 3 en la hipercolesterolemia familiar homocigota desde julio de 2025 (Arrowhead, 2025). En ARCHES-2, con 204 pacientes con dislipemia mixta, bajó los triglicéridos entre un 51 y un 63 % según la dosis, con una subida de la HbA1c con la dosis alta en quienes ya tenían diabetes (Rosenson, 2024).

Corrección: la versión anterior lo daba en fase 2 y pausado por una señal en la glucosa; esa pausa no aparece en ninguna fuente que hayamos leído. El solbinsirán, otro ARN de interferencia, bajó ANGPTL3 hasta un 77 % y redujo la grasa del hígado en PROLONG-ANG3 (Ray, 2025).

Con un síndrome de quilomicronemia familiar, sí. El olezarsén y el volanesorsén piden confirmación genética; el plozasirán, autorizado en la UE y aún sin comercializar en España, admite también el diagnóstico clínico. En España, la unidad de lípidos del hospital decide entre olezarsén y volanesorsén, con las condiciones de financiación de arriba.

Con una hipertrigliceridemia grave sin el síndrome, hoy no en Europa. En EE. UU., el olezarsén está aprobado desde 500 mg/dL. En España, el tratamiento es el de siempre, con prioridad en evitar la pancreatitis.

Con triglicéridos moderados, no. Ahí lo que funciona es lo de triglicéridos altos, y el riesgo se ordena en riesgo cardiovascular. El omega-3 con receta, el icosapento de etilo, está autorizado en la UE para reducir el riesgo cardiovascular en pacientes de riesgo alto que ya toman estatina: omega-3.

Ficha de KRECE dibujada por código a partir de las fichas técnicas de la EMA, CIMA y la FDA, el informe de posicionamiento de la AEMPS y los ensayos citados en su pie; no está hecha con un generador de imágenes. Las cifras de cada caja están en el cuerpo con su fuente.

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Título: Fármacos de ARN contra la apoC-III. Subtítulo: olezarsén, plozasirán y volanesorsén. Rótulo superior: fármacos de ARN, de un vistazo.

Caja 1, olezarsén. Tryngolza, oligonucleótido antisentido, 80 mg al mes. Triglicéridos un 43,5 % más bajos que con placebo a los 6 meses (BALANCE). En la UE, síndrome de quilomicronemia familiar confirmado genéticamente; en EE. UU., también la hipertrigliceridemia grave. En España, financiado.

Caja 2, plozasirán. Redemplo, ARN de interferencia, cada 3 meses. Triglicéridos: mediana de bajada del 80 % desde el inicio frente al 17 % con placebo (PALISADE). En la UE y en EE. UU., solo el síndrome de quilomicronemia familiar. En España, sin comercializar. Ojo: sube la glucosa, en coral.

Caja 3, volanesorsén. Waylivra, oligonucleótido antisentido, semanal y después cada 2 semanas. Triglicéridos un 77 % más bajos frente a un 18 % más con placebo (APPROACH). En la UE, autorización condicional para el síndrome de quilomicronemia familiar. En España, financiado. Ojo: baja las plaquetas, en coral.

Caja 4, lo que no hacen. No están indicados para los triglicéridos moderados. No hay ningún ensayo de eventos cardiovasculares completado. No editan el ADN: si se dejan, el efecto se va. Siempre con el hospital.

Leyenda: en turquesa, la indicación aprobada; en coral, el riesgo que obliga a vigilar.

Panel, cuatro datos que ordenan la decisión. Uno, el síndrome en Europa: 0,97 por 100.000 habitantes (IPT-464). Dos, la FDA, 24 de junio de 2026: olezarsén para la hipertrigliceridemia grave, 500 mg/dL o más. Tres, España, IPT-464: olezarsén y volanesorsén, opciones al mismo nivel. Cuatro, ensayos de eventos cardiovasculares completados: ninguno. Total: indicación en la UE, solo el síndrome de quilomicronemia familiar.

Pie. Esquema dibujado por código. No sustituye la valoración médica. Fuentes: EMA, CIMA, AEMPS IPT-464, FDA, BALANCE 2024, PALISADE y APPROACH.

Dónde se desarrolla: cada fármaco, en olezarsén, plozasirán y volanesorsén; su estado, en en España; y los riesgos, en riesgos de cada fármaco.

Ficha de KRECE dibujada por código a partir de BALANCE, CORE y CORE2, ESSENCE y las fichas técnicas de la EMA, CIMA y la FDA; no está hecha con un generador de imágenes. Cada barra sale de un ensayo con su población y su tiempo: no son comparables entre sí.

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Título: ¿Para qué sirve el olezarsén? Subtítulo: cuánto baja los triglicéridos. Rótulo superior: olezarsén, Tryngolza.

Barras de bajada de los triglicéridos frente a placebo, sobre un eje de 0 a 80 %. En turquesa, síndrome de quilomicronemia familiar: BALANCE, 80 mg, 43,5 % a los 6 meses. En tinta, hipertrigliceridemia grave: CORE, 80 mg, 72 %; CORE, 50 mg, 63 %; CORE2, 80 mg, 55 %; CORE2, 50 mg, 49 %, a los 6 meses. En tono claro, hipertrigliceridemia moderada, sin indicación: ESSENCE, 80 mg, 60,6 %; ESSENCE, 50 mg, 58,4 %. Nota: cada barra sale de un ensayo con su población; no son comparables entre sí.

Panel, para qué está aprobado. Uno, en la UE: síndrome de quilomicronemia familiar confirmado genéticamente, 80 mg al mes. Dos, en EE. UU.: también la hipertrigliceridemia grave, desde 500 mg/dL, 50 mg al mes. Tres, en España: síndrome genético con triglicéridos desde 880 mg/dL; financiado. Cuatro, riesgos: alergia, plaquetas e hígado. Total: en la moderada, sin indicación, y ESSENCE no mostró menos placa.

Pie. Barras dibujadas por código con las cifras de cada fuente. Fuentes: Stroes 2024, Ionis 2025, Bergmark 2025, EMA, CIMA, BIFIMED y FDA.

Dónde se desarrolla: el fármaco, en olezarsén; la moderada, en ESSENCE; España, en en España; y los riesgos, en riesgos de cada fármaco.

Ficha de KRECE dibujada por código a partir de las fichas técnicas de la EMA, CIMA y la FDA, BIFIMED, el informe de posicionamiento de la AEMPS y ESSENCE; no está hecha con un generador de imágenes. Es una orientación: la indicación la pone la unidad de lípidos.

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Título: ¿Quién es candidato al olezarsén o al plozasirán? Subtítulo: según tu diagnóstico y tus triglicéridos. Rótulo superior: fármacos de ARN, candidatos.

Escalera, de arriba abajo. Síndrome de quilomicronemia familiar: candidato en España y la UE, en el hospital; en turquesa. Triglicéridos de 500 mg/dL o más sin el síndrome: solo en EE. UU., el olezarsén para la hipertrigliceridemia grave; en tono tenue. De 150 a 499 mg/dL: no son para ti; estilo de vida y, con riesgo, una estatina. Menos de 150: sin indicación; los dos últimos, en tono suave. Nota: orientación; la indicación la pone la unidad de lípidos. Leyenda: en turquesa, candidato; en tono tenue, solo en EE. UU.; en tono suave, no indicado.

Panel, España hoy. Uno, Tryngolza: síndrome genético con triglicéridos de 880 mg/dL o más; financiado desde el 1 de septiembre de 2026. Dos, Waylivra: síndrome genético, triglicéridos de 750 o más y pancreatitis; financiado desde 2022. Tres, Redemplo: autorizado, sin comercializar; financiación en estudio. Cuatro, IPT-464: olezarsén y volanesorsén, al mismo nivel. Total: lo que decide es el diagnóstico, y la cifra de triglicéridos.

Pie. Orientación dibujada por código. Fuentes: EMA, CIMA, BIFIMED, AEMPS IPT-464, FDA y ESSENCE 2025.

Dónde se desarrolla: la decisión, en quién sí y quién no; las condiciones, en en España; y EE. UU., en la UE y EE. UU..