Resveratrol

El resveratrol (trans-3,5,4′-trihidroxiestilbeno) es un estilbeno, un polifenol no flavonoide de catorce carbonos que la vid, el cacahuete y algunas bayas fabrican como fitoalexina: una defensa química frente a hongos y radiación. La forma biológicamente relevante es el isómero trans; el cis aparece con la luz y es menos estable y menos activo. Dentro de la familia de los polifenoles es la molécula más estudiada en humanos, y precisamente por eso es la que mejor permite juzgar a toda la familia.

En la uva se concentra en la piel, y de ahí que el vino tinto, que fermenta con los hollejos, lleve más que el blanco. Las cifras importan porque el marketing juega con ellas: una copa de tinto aporta del orden de un miligramo, con una variabilidad enorme según la variedad, el clima y la vinificación. Una cápsula estándar lleva entre 100 y 500 mg. Cualquier equivalencia del tipo «tantas copas de vino» o «tantas uvas» es aritmética de etiqueta, y lo que aporta el vino a la salud lo tratamos aparte en alcohol y esperanza de vida.

El suplemento casi nunca viene de la uva. La fuente industrial es la raíz de Polygonum cuspidatum (Fallopia japonica, la hierba nudosa japonesa), que acumula resveratrol y su glucósido, el piceido, en cantidades muy superiores. La otra vía es la síntesis química, que es la forma que evaluó la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria en 2016 y la que está autorizada en la Unión Europea como nuevo alimento. La pureza declarada, 98 o 99 por ciento de trans-resveratrol, es el dato que separa un extracto estandarizado de un polvo de raíz.

La historia empieza en 2003, cuando el laboratorio de David Sinclair publicó en Nature un cribado de moléculas activadoras de sirtuinas. El resveratrol fue la más potente: en el ensayo enzimático multiplicaba la actividad de SIRT1 y en levadura alargaba la vida un 70 por ciento. La narrativa se escribió sola: si SIRT1 media los efectos de la restricción calórica, y el resveratrol activa SIRT1, tenemos un mimético de la restricción calórica en forma de píldora, y sin dejar de comer.

En 2006 el mismo grupo mostró en Nature que ratones con dieta alta en grasa vivían más y toleraban mejor la glucosa con resveratrol. Es un resultado real y es preclínico: ratones obesos por dieta, no ratones sanos, y la molécula corregía una patología inducida, no el envejecimiento. La distinción, que explicamos en restricción calórica, es la que el mercado borró.

El capital llegó enseguida. Sirtris Pharmaceuticals, fundada por Sinclair y Christoph Westphal, desarrolló una formulación micronizada de resveratrol (SRT501) y activadores sintéticos de SIRT1. En abril de 2008 GlaxoSmithKline la compró por unos 720 millones de dólares, a 22,50 dólares por acción. Lo que compraba GSK no era el resveratrol, que no es patentable, sino la promesa de convertir el mecanismo en fármacos propios. Esa apuesta se saldó sin un solo medicamento aprobado, y el porqué está en las dos secciones siguientes.

El cribado de 2003 midió la actividad de SIRT1 con un sustrato peptídico artificial unido a un fluoróforo, que permite leer la reacción por fluorescencia. En 2010, un equipo de Pfizer publicó en el Journal of Biological Chemistry un trabajo con un título que no admite matices: SRT1720, SRT2183, SRT1460 y resveratrol no son activadores directos de SIRT1. Con péptidos nativos sin fluoróforo, con la proteína p53 completa y con la acetil-CoA sintetasa, la activación desaparecía. Por resonancia magnética nuclear y calorimetría demostraron que los compuestos se unían al fluoróforo, no a la enzima.

El mismo trabajo añadió dos datos incómodos: el activador sintético estrella de Sirtris, SRT1720, no bajó la glucosa ni mejoró la capacidad mitocondrial en ratones con dieta grasa, y los cuatro compuestos mostraban actividad sobre decenas de receptores, transportadores y canales que no tienen nada que ver con las sirtuinas. Un año antes, un grupo de Novartis había llegado a una conclusión equivalente con otra metodología. No eran académicos neutrales: eran dos farmacéuticas competidoras, y aun así el dato es el dato.

El grupo de Sinclair respondió en 2013 en Science con una hipótesis más fina: la activación sería selectiva de sustrato, real solo con sustratos hidrofóbicos parecidos al fluoróforo. Es una hipótesis defendible en bioquímica y no cambia nada en la clínica, porque la pregunta clínica es otra: con la dosis que una persona puede tragar, ¿llega a la enzima una concentración parecida a la del tubo? La respuesta es farmacocinética y está en la sección siguiente. La distancia entre la concentración que activa algo in vitro y la que circula tras una dosis la explicamos en afinidad, potencia y eficacia.

En 2004 Thomas Walle administró a seis voluntarios 25 mg de resveratrol marcado con carbono 14, por boca y por vena, y midió qué salía y en qué forma. La absorción intestinal fue de al menos el 70 por ciento: el problema no es que no entre. El problema es lo que pasa nada más entrar: intestino e hígado lo sulfatan y glucuronidan tan deprisa que en plasma solo se detectaron trazas de resveratrol libre, por debajo de 5 nanogramos por mililitro, con una vida media de 9,2 horas para el conjunto de molécula y metabolitos. El paso limitante es la conjugación con sulfato en el primer paso.

La consecuencia es aritmética. Los efectos in vitro sobre SIRT1 y sobre casi cualquier diana se describen a concentraciones micromolares; la molécula libre tras una dosis oral de 500 mg o 1 g roza el rango micromolar bajo durante minutos, no horas. Los metabolitos conjugados circulan en cantidad, pero son en su mayoría inactivos frente a las dianas que se reivindicaron. Es el mismo muro que arrastra la curcumina y casi todos los polifenoles: un problema de primer paso, no de dosis.

Las formulaciones han intentado sortearlo. La micronización (el SRT501 de Sirtris) sube la exposición y no cambió el veredicto clínico, como se ve en la sección de cáncer. El piceido, el glucósido natural del resveratrol que abunda en la uva y en la raíz de Polygonum, se vende hoy como forma «más biodisponible» en productos de cultivo celular de vid; la ventaja se sostiene en datos de solubilidad y en notas de prensa, y ninguna formulación oral ha demostrado en un ensayo aleatorizado un resultado clínico que el trans-resveratrol convencional no tenga. Dato para la próxima vez que veas «el resveratrol de 1.000 uvas»: según las cifras que la propia empresa dio a la prensa del sector, esa cápsula lleva 5 mg de resveratrol como piceido. Los ensayos que fallaron usaban entre 75 y 1.500. El análogo metilado con mejor absorción presunta, el pterostilbeno, tiene su propia guía y su propio problema con el LDL.

El programa ITP del Instituto Nacional del Envejecimiento de Estados Unidos es la prueba más exigente que existe para una molécula de longevidad: tres centros, ratones genéticamente heterogéneos y un protocolo prerregistrado. El resveratrol se probó en tres cohortes: a 300 y 1.200 ppm en la dieta desde los 12 meses de edad (cohorte de 2006) y a 300 ppm desde los 4 meses (cohorte de 2007). En ninguna alargó la mediana de vida en machos ni en hembras. El único dato con p inferior a 0,05 fue un 3 por ciento en el percentil 90 de las hembras a 1.200 ppm, que el resumen oficial del NIA no considera efecto.

Ese resultado es coherente con el ratón de 2006 y no lo contradice: el resveratrol corrige algo en ratones obesos por dieta y no toca el envejecimiento en ratones sanos. En la misma máquina, la rapamicina alarga la vida de forma reproducible en tres centros, y eso es lo que separa un mimético real de la restricción calórica de uno de marketing. La comparativa completa de moléculas está en lo que funciona en el ITP y lo que no.

En humanos no hay ni habrá pronto datos de longevidad con resveratrol: nadie va a financiar un ensayo de décadas con una molécula no patentable. Lo que sí hay son ensayos sobre los mecanismos intermedios que se le atribuían, sensibilidad a la insulina, función mitocondrial, presión arterial, y esos son los que siguen.

El ensayo que disparó la fase comercial es de 2011: Timmers y Schrauwen, en Maastricht, dieron 150 mg diarios durante 30 días a once varones obesos en un diseño cruzado y doble ciego. Bajó el gasto energético en reposo, se activó AMPK en músculo, subieron SIRT1 y PGC-1 alfa, mejoró la respiración mitocondrial y bajaron glucosa, triglicéridos, grasa hepática y presión sistólica. Los autores hablaron de efectos «parecidos a la restricción calórica». Once sujetos y treinta días bastaron para una década de etiquetas.

Lo que vino después es una secuencia de ensayos con el mejor diseño posible, la pinza hiperinsulinémica euglucémica, y un patrón nítido. En 2012, 29 mujeres posmenopáusicas no obesas con 75 mg durante 12 semanas: sin cambio en la sensibilidad a la insulina de hígado, músculo ni grasa. En 2013, en Aarhus, 24 varones obesos con 1.500 mg durante 4 semanas: sin cambio. En 2016, el propio equipo de Maastricht repitió su diseño de 2011 en 17 diabéticos tipo 2 bien controlados: ni la sensibilidad hepática ni la periférica se movieron, y la grasa intrahepática tampoco. El grupo que había encendido la mecha la apagó con el mismo producto y la misma dosis.

El ensayo más largo es de 2020, también de Maastricht: 41 adultos con sobrepeso, 150 mg diarios durante seis meses. La sensibilidad a la insulina, el objetivo primario, no cambió; no cambiaron la grasa hepática, la composición corporal, la presión arterial ni el rendimiento físico. Sí apareció una HbA1c más baja en el grupo de resveratrol (35,8 frente a 37,6 mmol/mol), una diferencia estadísticamente significativa y clínicamente pequeña, en un objetivo secundario. Lo decimos con la misma claridad que el resto: es la señal más consistente que le queda al resveratrol en metabolismo, y es modesta.

La síntesis de nivel N5 la hizo Cochrane en 2020: de todos los ensayos en diabetes tipo 2, solo tres, con 50 participantes en total, cumplían los criterios, con duraciones de cuatro a cinco semanas y sin ningún resultado relevante para el paciente (mortalidad, complicaciones, calidad de vida). La conclusión es que no hay evidencia suficiente para justificar el resveratrol en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Lo que sí mueve la sensibilidad a la insulina con datos lo explicamos en resistencia a la insulina.

La presión arterial es el marcador que mejor ilustra el problema de leer solo el primer ensayo. En 2011 la sistólica bajó en once obesos en 30 días; en 2020, con la misma dosis durante seis meses y casi cuatro veces más sujetos, no bajó nada. Un efecto que aparece en el estudio pequeño y corto y desaparece en el grande y largo no es un efecto que se pueda vender. Los ensayos sobre función endotelial son pequeños, de semanas y heterogéneos; no cambian el veredicto.

El dato de ejercicio es el más incómodo para quien lo toma por salud. En 2013, en Copenhague, 27 varones de 65 años inactivos entrenaron a alta intensidad durante ocho semanas; la mitad tomó 250 mg diarios de resveratrol. El grupo placebo mejoró un 45 por ciento más su consumo máximo de oxígeno que el grupo con resveratrol, bajó su presión arterial media (el otro grupo no) y mejoró el perfil lipídico (el otro grupo tampoco). El mecanismo propuesto es el de la hormesis: las especies reactivas de oxígeno del entrenamiento son la señal de adaptación, y un antioxidante a dosis farmacológica la apaga.

El detalle del ensayo danés, su réplica parcial de 2017 y dónde encaja el resveratrol por perfil de entrenamiento lo desarrollamos en resveratrol, músculo y ejercicio. La conclusión que importa aquí es una: si entrenas, el resveratrol compite con el entrenamiento, y el entrenamiento es la intervención con datos.

El único ensayo largo y bien hecho en cerebro es el del Alzheimer’s Disease Cooperative Study, publicado en Neurology en 2015: 119 pacientes con Alzheimer leve o moderado, 52 semanas, dosis escalada desde 500 mg hasta 1 g dos veces al día, con líquido cefalorraquídeo y resonancia al inicio y al final. El resveratrol y sus metabolitos llegaron al líquido cefalorraquídeo, que es un dato farmacocinético útil.

Los resultados no lo son tanto. El beta-amiloide 40 descendió menos en el grupo tratado, lo que los autores interpretan como estabilización de un biomarcador. Pero la pérdida de volumen cerebral fue mayor con resveratrol que con placebo, con aumento paralelo del volumen ventricular, y no hubo beneficio clínico. Los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, diarrea y pérdida de peso. Un biomarcador que mejora mientras el cerebro encoge más es exactamente el tipo de resultado que obliga a no vender el biomarcador. Lo que sí tiene evidencia humana en prevención está en cinco moléculas con datos frente al Alzheimer.

El resveratrol tiene miles de trabajos de quimioprevención en cultivo celular y en animales, y un dato clínico que los resume: el ensayo de fase 2 de SRT501 en mieloma múltiple. 24 pacientes en recaída recibieron 5 g diarios de resveratrol micronizado, con o sin bortezomib. Las náuseas afectaron al 79 por ciento, la diarrea al 71 y los vómitos al 54; el 54 por ciento tuvo efectos adversos de grado 3, y uno de cada cinco desarrolló fallo renal. La eficacia fue mínima. Los autores lo cerraron con una frase que es una lápida: perfil de seguridad inaceptable.

GlaxoSmithKline suspendió el estudio y en 2010 anunció que no seguiría desarrollando SRT501, alegando eficacia mínima y riesgo de agravar una complicación renal frecuente en esa población. La lectura correcta no es «el resveratrol es tóxico para el riñón»: en pacientes con mieloma, los vómitos y la deshidratación pueden precipitar un fallo renal por la propia enfermedad. La lectura correcta es que la vía de «más dosis y mejor formulación» se probó a escala farmacéutica y terminó en seguridad, no en eficacia. Para el lector de KRECE: no hay ningún resultado clínico en cáncer, y el resveratrol no sustituye a nada en oncología.

El perfil de seguridad a dosis de suplemento es razonable, y esa es una de las razones por las que sigue en las estanterías. La EFSA revisó en 2016 el trans-resveratrol sintético y concluyó que 150 mg al día no plantea problemas de seguridad en adultos, con un margen de exposición de 172 sobre el efecto de referencia en ratas (menor ganancia de peso). En ratas gestantes el margen baja de 62, y por eso la autorización europea se limita a adultos y no cubre el embarazo. La misma opinión recoge que a partir de 1 g al día se han descrito diarrea y otros síntomas digestivos en cuatro estudios de intervención.

Las interacciones son el punto que ninguna etiqueta destaca. En 42 voluntarios sanos, 1 g diario durante cuatro semanas inhibió CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C9 e indujo CYP1A2, medido con fármacos sonda. CYP3A4 metaboliza en torno a la mitad de los medicamentos de uso común, incluidas varias estatinas, y CYP2C9 metaboliza la warfarina. La EFSA añade que el metabolito sulfato, que es lo que de verdad circula, puede inhibir CYP2C9 a dosis de suplemento. De ahí la advertencia obligatoria en la etiqueta europea: quien toma medicamentos, solo bajo supervisión médica.

El resveratrol figura en la clasificación farmacológica de MeSH como inhibidor de la agregación plaquetaria. Con anticoagulantes (warfarina, anticoagulantes de acción directa) y antiagregantes (aspirina, clopidogrel) el riesgo es aditivo y sin cuantificar; se evita. Dos precauciones más, de menor evidencia: su estructura de estilbeno emparenta con los estrógenos sintéticos y la hipótesis fitoestrogénica no está resuelta, así que en cáncer hormonodependiente no se toma sin oncólogo; y los datos de fallo renal a 5 g en mieloma no se extrapolan a dosis de suplemento, pero en enfermedad renal previa tampoco hay motivo para asumir el riesgo. Qué analíticas tiene sentido vigilar lo explicamos en biomarcadores de longevidad.

La referencia regulatoria es clara: en la Unión Europea el trans-resveratrol está autorizado como nuevo alimento en complementos solo para adultos, con un máximo de 150 mg al día, y el etiquetado debe advertir a quien tome medicamentos. Es la única dosis con un dictamen de seguridad detrás, y coincide con la del ensayo de seis meses que no encontró efecto. Las cápsulas de 250, 500 y 1.000 mg que se venden por internet están fuera de ese marco; la regulación de lo que puede afirmar un suplemento tampoco ampara ninguna alegación de salud para el resveratrol.

En cuanto a formas: el estándar es extracto de Polygonum cuspidatum estandarizado al 98 por ciento de trans-resveratrol, o resveratrol sintético al 99. Un extracto al 50 por ciento arrastra la mitad de su peso en otros componentes de la raíz, entre ellos antraquinonas como la emodina, que son laxantes. Las formas «de uva» con piceido, las liposomales y las micronizadas mejoran algún número farmacocinético y no han cambiado ningún resultado clínico. El combo con precursores de NAD+, popularizado por el propio Sinclair, suma dos moléculas con evidencia humana insuficiente; lo analizamos en precursores de NAD+.

Si a pesar de todo lo anterior alguien decide tomarlo, la pauta que KRECE considera defendible es esta: hasta 150 mg al día, sin ningún fármaco de metabolismo hepático ni antiagregante por medio, y sin esperar un efecto medible. No en embarazo, lactancia ni menores. No lo compramos y no lo recomendamos, pero no vamos a fingir que 150 mg en un adulto sano sean un riesgo: son, sobre todo, dinero.