Polifenoles

Un polifenol es una molécula vegetal con uno o varios anillos fenólicos: un anillo de benceno con grupos hidroxilo. Las plantas los fabrican como metabolitos secundarios, es decir, no para crecer sino para defenderse: de la radiación ultravioleta, de los hongos, de los insectos, y en el caso de las fitoalexinas como el resveratrol, como respuesta a una agresión concreta. Se han identificado más de 8.000, y la mayoría los comes sin saberlo en el café, el té, la fruta, las verduras y el aceite de oliva.

Para decidir con criterio bastan cuatro familias. Los flavonoides son la más grande: incluyen la quercetina de la cebolla, la fisetina de la fresa, las catequinas del té verde (EGCG) y los flavanoles del cacao (epicatequina). Los ácidos fenólicos los encabeza el ácido clorogénico, que hace del café la mayor fuente de polifenoles de la dieta occidental. Los estilbenos son, en la práctica, el resveratrol. Y los curcuminoides son la curcumina de la cúrcuma. Cada familia activa rutas distintas, y ese es el primer argumento a favor de la variedad y en contra de la megadosis de una sola.

Conviene separar tres planos que el marketing funde a propósito: la química de base, donde los polifenoles son compuestos sólidos y bien caracterizados; el potencial geroprotector, real en la placa y desigual en el animal; y el mercado del suplemento, que vende cápsulas con promesas que la evidencia humana no sostiene. Este hub recorre los tres sin mezclarlos, y para cada molécula que se vende remite a su guía propia, donde viven dosis, formas y matices. El hub es el mapa; las guías, el territorio.

Es el elefante en la habitación de toda la clase, y está medido. La revisión de referencia, publicada en 2005 en el American Journal of Clinical Nutrition, compiló 97 estudios de biodisponibilidad en humanos y calculó concentración máxima, tiempo al pico, área bajo la curva y excreción urinaria para 18 polifenoles. El resultado que hay que retener: con una ingesta de 50 mg, la concentración plasmática de metabolitos totales va de 0 a 4 micromoles por litro, y la excreción urinaria relativa, del 0,3 al 43 por ciento según la molécula. Los mejor absorbidos son las isoflavonas y el ácido gálico; los peores, las proantocianidinas, las catequinas galoiladas del té y las antocianinas.

Hay dos matices que la cifra esconde. El primero: lo que circula no es la molécula de la planta, sino sus conjugados (glucurónidos, sulfatos, metilados), que el intestino y el hígado fabrican en el primer paso y que suelen ser menos activos frente a las dianas que se reivindicaron. El resveratrol es el caso extremo y mejor medido: se absorbe más del 70 por ciento y circula libre menos del 1, como detallamos en su guía. El segundo: buena parte de lo que no se absorbe arriba llega al colon y lo transforma la microbiota en ácidos fenólicos pequeños, que sí se absorben. Parte del efecto de los polifenoles de la dieta es, probablemente, un efecto de sus metabolitos bacterianos.

La consecuencia práctica es una regla de lectura: toda afirmación «in vitro» sobre un polifenol tiene que superar la pregunta de la concentración. Si el efecto en la placa aparece a 10 o 50 micromolar y el plasma humano se queda en décimas de micromolar de conjugados, el mecanismo es irrelevante hasta que alguien demuestre lo contrario en personas. Las formulaciones que atacan el muro (fitosomas, piperina, micronizados, liposomas) mejoran el número farmacocinético; ninguna, hasta hoy, ha convertido ese número en un resultado clínico que la forma convencional no tuviera. El caso de la curcumina fitosomal es el que más cerca ha estado.

La palabra que vende polifenoles es «antioxidante», y es la que peor ha envejecido. Que una molécula neutralice radicales en un tubo no significa que lo haga en un organismo que fabrica sus propias defensas y las regula con precisión; lo explicamos en estrés oxidativo. A las concentraciones que alcanzan en sangre, los polifenoles no actúan como antioxidantes directos: si hacen algo, es como señal, activando rutas como Nrf2 que suben las defensas propias de la célula.

Y hay una segunda cara que es incómoda: apagar la señal oxidativa también apaga adaptaciones. El ejemplo humano más limpio está en la guía del resveratrol: en 27 varones de 65 años que entrenaron ocho semanas a alta intensidad, 250 mg diarios atenuaron la mejora del consumo máximo de oxígeno y de la presión arterial respecto al placebo. Es el mecanismo de la hormesis: las especies reactivas del entrenamiento son la señal, y un antioxidante a dosis farmacológica la borra. Quien entrena y toma polifenoles en cápsula debería tener esto delante antes que cualquier etiqueta.

La mejor evidencia sobre polifenoles y longevidad en humanos no es de cápsulas: es de dieta. En la cohorte InCHIANTI, 807 personas de 65 años o más de la Toscana, con seguimiento de 12 años, el tercio con mayor biomarcador urinario de polifenoles tuvo alrededor de un 30 por ciento menos de mortalidad que el tercio más bajo. El detalle que casi nadie cita: la ingesta estimada por cuestionario dietético no se asoció a la mortalidad; solo lo hizo el biomarcador. Es una cohorte observacional, no prueba causalidad, y lo que mide es un patrón de comer plantas, no una molécula.

Dónde están: en alimentos de color intenso, en bebidas de planta y en las especias. Café y té son las fuentes con más volumen en una dieta occidental; el cacao puro aporta flavanoles; el aceite de oliva virgen, hidroxitirosol y oleocantal; los frutos rojos, antocianinas; la cebolla roja y la alcachofa, quercetina y ácidos fenólicos; y las especias, cantidades enormes por gramo que nadie consume por gramos. Ese último punto merece una advertencia: los rankings por miligramo por cada 100 gramos inflan las especias que se usan en pizcas y esconden lo que mueve la aguja, que es el patrón completo. Lo que aporta el vino, y lo que cuesta, lo tratamos en alcohol y esperanza de vida, y el mito de la uva como cápsula en la cura de la uva.

La regla operativa de KRECE es de variedad, no de dosis: entre ocho y diez fuentes distintas a la semana, porque cada familia activa rutas diferentes y porque la matriz del alimento aporta fibra y sustrato para la microbiota que la cápsula no lleva. Cuesta menos, no depende de una formulación que resuelva la absorción y es la única forma de tomar polifenoles que tiene detrás una asociación con mortalidad. El patrón que lo integra todo, y su evidencia, está en restricción calórica y en el eje de inflammaging.

El café es el mejor ejemplo de polifenol dietético que funciona por una vía que no es la que se vende. La cafeína se absorbe en el intestino delgado y casi nada llega al colon; los ácidos clorogénicos y las melanoidinas sí llegan, y son sustrato para las bacterias. En 2026 el grupo de John Cryan en University College Cork publicó en Nature Communications el primer estudio humano controlado sobre café y eje microbiota-intestino-cerebro: 31 bebedores habituales frente a 31 no bebedores, con una fase de abstinencia y una reintroducción a ciegas con café con cafeína o descafeinado.

Los bebedores tenían más Cryptobacterium y Eggerthella y menos indol-3-propiónico y GABA en heces, y la reintroducción del café cambió el microbioma con independencia de la cafeína: el descafeinado movió la aguja igual. Dos datos más que el titular omitió: los bebedores mostraron mayor impulsividad y reactividad emocional, y los no bebedores mejor rendimiento de memoria; y el estudio lo financió el Institute for Scientific Information on Coffee, el consorcio de la industria. Los datos están depositados y el diseño prerregistrado; el sesgo esperable no es de datos sino de pregunta y de titular. Para KRECE es un ECA pequeño con un resultado mecanístico sólido, N3, que confirma que el efecto del café sobre la microbiota es de sus polifenoles.

Lo que significa y lo que no: el café es una fuente diaria y reproducible de polifenoles que la mayoría de las dietas occidentales no obtienen por otra vía, y eso vale para el descafeinado. No significa que el café sea un suplemento ni que sustituya al patrón dietético. Lo que la cafeína hace por su cuenta lo cubre la guía de la cafeína, y la epidemiología del café y la mortalidad, café y longevidad. El equivalente en el té verde, con su propia microbiota, está en matcha y microbiota.

Solo existe un ensayo aleatorizado de tamaño epidemiológico con un polifenol en cápsula, y conviene conocerlo entero. COSMOS asignó al azar a 21.442 adultos (mujeres de 65 años o más, varones de 60 o más) a un extracto de cacao rico en flavanoles o placebo durante una mediana de 3,6 años, con un diseño factorial que probaba también un multivitamínico. El objetivo primario eran los eventos cardiovasculares totales.

El resultado, publicado en 2022 en el American Journal of Clinical Nutrition: el extracto de cacao no redujo de forma significativa el objetivo primario. Sí redujo la muerte cardiovascular, un objetivo secundario, con un cociente de riesgo de 0,73 (intervalo del 0,54 al 0,98), y la mortalidad total quedó en 0,89 sin alcanzar significación. En el análisis por protocolo, censurando a quien dejó de tomar las cápsulas, los eventos totales bajaron un 15 por ciento. No hubo problemas de seguridad. El ensayo lo financió, entre otros, Mars Edge, la división de investigación del fabricante de cacao; el diseño es de Brigham and Women’s y la calidad metodológica no está en cuestión.

Cómo lo lee KRECE: es la mejor evidencia que existe para cualquier polifenol en suplemento, y es una señal en un objetivo secundario, no una prueba. Un ensayo que falla su primario y acierta uno de sus secundarios pide replicación, no una recomendación. Sirve, además, de vara de medir: si el extracto mejor estudiado de la clase deja este resultado con 21.000 personas, cualquier cápsula que prometa más con 30 sujetos y un biomarcador tiene la carga de la prueba en contra. Lo que sí sale reforzado es el cacao como alimento, dentro de la regla de variedad de la sección anterior.

El programa ITP del Instituto Nacional del Envejecimiento de Estados Unidos es el examen más duro que existe para una molécula de longevidad: tres centros, ratones genéticamente heterogéneos, protocolo prerregistrado y análisis independiente. Cuatro polifenoles han pasado por él, y los cuatro son de los más vendidos para vivir más. Ninguno alargó la mediana de vida en machos ni en hembras.

Los números, del registro oficial del NIA cruzado con el dataset de KRECE: el resveratrol, en tres cohortes (300 y 1.200 ppm desde los 12 meses; 300 ppm desde los 4 meses), sin extensión; la curcumina, a 2.000 ppm desde los 4 meses (cohorte de 2007), sin extensión; el extracto de té verde, a 2.000 ppm desde los 4 meses en la misma cohorte, sin extensión; y la fisetina, a 600 ppm desde los 20 meses en dos pautas (continua y cíclica, tres días sí y once no), sin extensión en ninguna. En la misma máquina y con el mismo protocolo, la rapamicina alarga la vida de forma reproducible. Eso es lo que separa un geroprotector con datos de uno con mecanismo.

Qué significa y qué no. Suspender el ITP mata una promesa concreta, la de vivir más por tomar la cápsula; no anula otros usos. La curcumina mantiene datos antiinflamatorios en humanos, y la quercetina se estudia para otra cosa, la eliminación de células senescentes. Distinguir el desenlace, longevidad frente a inflamación o frente a senescencia, es exactamente lo que el folleto no hace. La lista completa de compuestos probados y su resultado está en lo que funciona en el ITP y lo que no.

Dos flavonoides se venden como senolíticos, moléculas que eliminan células senescentes, y conviene ponerlos en orden. La quercetina es la más interesante de la clase para KRECE, y no por sí sola: se estudia en combinación con dasatinib, un fármaco antitumoral, en pautas intermitentes y bajo supervisión, dentro de los ensayos senolíticos en humanos. Como suplemento diario de venta libre es otra cosa: su absorción es baja y sus datos, modestos.

La fisetina es el senolítico más potente in vitro y el que peor ha traducido esa potencia: en el ITP, en dos pautas distintas, no alargó la vida. Es el caso de manual de una molécula que deslumbra en la placa y se diluye en el animal entero. Y el protocolo que circula por internet, quercetina más fisetina más ayuno, no es un protocolo: lo desmontamos en quercetina, fisetina y ayuno.

La distinción que importa es dieta frente a extracto. En 2018 la EFSA revisó la seguridad de las catequinas del té verde y concluyó que la infusión tradicional es segura a las ingestas europeas habituales (90 a 300 mg de EGCG al día de media), pero que los suplementos con 800 mg o más de EGCG al día elevan las transaminasas en ensayos de intervención, y que no fue posible fijar una dosis segura para los extractos. La Unión Europea limitó después el contenido y obligó a etiquetar. Es el único polifenol con un tope regulatorio por hepatotoxicidad, y el que más se vende para adelgazar.

Las interacciones farmacológicas mejor documentadas son del resveratrol: a 1 g diario inhibe CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C9, e inhibe la agregación plaquetaria, con lo que anticoagulantes, antiagregantes y fármacos de metabolismo hepático exigen supervisión, como detallamos en su guía. La curcumina y la quercetina comparten mecanismos de inhibición enzimática a dosis de suplemento, con menos datos humanos. Por analogía y por prudencia, cualquier extracto concentrado se consulta antes con quien prescribe.

Y una regla que no admite excepción en KRECE: ningún polifenol en cápsula tiene datos de seguridad en embarazo, lactancia ni menores. En esos tres casos, la fuente es el plato. Qué analíticas tiene sentido vigilar en quien toma extractos (transaminasas con té verde, coagulación con resveratrol) lo explicamos en biomarcadores de longevidad.

El orden importa. Antes de gastar en quercetina, curcumina o resveratrol hay que tener cubiertos los suplementos con evidencia humana dura y una necesidad real detrás: creatina, omega-3, magnesio si hay déficit, y vitamina D3 con K2 cuando la analítica lo pide. Los polifenoles son la capa avanzada de un protocolo, no su cimiento, y ponerlos antes es invertir en lo incierto sin haber cubierto lo probado.

Después viene la dieta, que es donde está la única asociación con mortalidad de toda la clase: ocho a diez fuentes distintas a la semana, con café o té entre ellas. Solo al final, y con un motivo concreto, entra un extracto: curcumina bien formulada para un objetivo antiinflamatorio medible, quercetina dentro de un protocolo senolítico supervisado, cacao rico en flavanoles si alguien decide apostar por la señal de COSMOS. Nunca resveratrol ni fisetina para longevidad, porque el ratón y la clínica ya han hablado.

KRECE cubre toda la clase porque la confusión es grande, y cubrir no es avalar. Cada molécula tiene su guía con dosis, formas y contraindicaciones, y ninguna tiene hoy el aval de suplemento diario. Si mañana un ensayo grande cambia eso, esta página cambiará con fecha y motivo, como exige nuestra política editorial.