GDF15

GDF15 son las siglas en inglés de growth differentiation factor 15, en español factor de diferenciación del crecimiento 15. Es una proteína de la familia del TGF-beta que la célula fabrica como precursor y libera a la sangre como dos cadenas unidas por un puente disulfuro (UniProt Q99988). El tesauro médico de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos la registra como Growth Differentiation Factor 15 (MeSH D055436).

Tiene muchos nombres porque se descubrió varias veces. MIC-1, citocina inhibidora de macrófagos 1; NAG-1, gen activado por antiinflamatorios no esteroideos; TGF-beta placentario; proteína morfogenética ósea placentaria; y factor de diferenciación prostático. Todos son la misma molécula, codificada por el gen GDF15 (NCBI Gene 9518). Se expresa sobre todo en la placenta, y menos en la próstata, el colon y el riñón (UniProt).

Es una hormona en sentido estricto: se fabrica en un sitio, viaja por la sangre y actúa a distancia sobre un receptor. UniProt la define como una hormona que se produce en respuesta a distintos estreses para informar de ellos al cerebro y desencadenar una respuesta de aversión, con náusea, vómito o pérdida del apetito.

El receptor se encontró en 2017, en cuatro trabajos publicados casi a la vez (Mullican, Yang y Emmerson en Nature Medicine; Hsu en Nature). Se llama GFRAL, una proteína similar a los receptores alfa de la familia del GDNF, y está en las neuronas del área postrema y del núcleo del tracto solitario, dos zonas del tronco del encéfalo; uno de los equipos lo describió en ratones y en personas (Mullican, 2017), y UniProt recoge además trazas en el testículo y el tejido adiposo. Es evidencia N1: se estableció sobre todo en ratones, ratas y monos.

GFRAL no actúa solo. Necesita un correceptor, RET, para mandar la señal dentro de la neurona (Mullican, 2017; Yang, 2017), y los tres forman un complejo de dos GDF15, dos GFRAL y dos RET (UniProt). Sin GFRAL, el GDF15 deja de reducir la ingesta y el peso en ratones (Mullican, 2017). Por eso se dice que el GDF15 es una hormona del cuerpo que solo lee el cerebro.

Una precisión que conviene tener clara: GFRAL no es un receptor acoplado a proteínas G, la gran familia de receptores de la mayoría de las hormonas y los fármacos. Por qué no lo es, en la entrada de receptores acoplados a proteínas G.

Porque la fabrican células en apuros, y de muchos tipos. La revisión de referencia, del grupo de Stephen O’Rahilly en Cambridge, lo resume así: «GDF15 can be secreted by a wide variety of cell types in response to a broad range of stressors.» El GDF15 puede secretarse desde una gran variedad de tipos celulares en respuesta a una amplia gama de estreses (Lockhart, Saudek y O’Rahilly, Endocr Rev 2020). El mismo trabajo propone que, al detectarlo, el cerebro pone en marcha conductas que reducen la exposición a lo nocivo, como dejar de comer lo que sentó mal.

Una de las vías que lo encienden dentro de la célula es la respuesta integrada al estrés: en ratones con estrés nutricional, su expresión depende de ella (Patel, Cell Metab 2019), y el modelo BEC describe ese eje más activo en las células envejecidas o cuya mitocondria falla en la fosforilación oxidativa (Shaulson, Nat Aging 2024). Por eso sube en las enfermedades mitocondriales: en 48 pacientes japoneses, la media fue seis veces la de 146 controles sanos, 2.711 frente a 462,5 pg/mL (Yatsuga, Ann Neurol 2015). Su uso para diagnosticarlas es territorio de la entrada sobre el diagnóstico de la disfunción mitocondrial.

En animales, el GDF15 reduce la ingesta y el peso, y se vive como algo desagradable. La revisión de Lockhart lo describe así: la activación de su receptor reduce la ingesta y el peso corporal, y los animales la perciben y la recuerdan como aversiva. En ratones, administrar GDF15 puede provocar aversión condicionada a un sabor, la misma que aparece tras comer algo que sienta mal (Patel, 2019). Es evidencia N1.

En personas hay pruebas de los dos lados: un agonista de su receptor redujo la ingesta y el apetito (Benichou, 2023), y un anticuerpo que lo bloquea mejoró el apetito y el peso en la caquexia (Groarke, 2024); a ellas se suman la genética de las náuseas graves del embarazo y el efecto de la metformina. El patrón es el mismo: más GDF15, menos apetito, más náusea o menos peso.

Las náuseas y vómitos del embarazo tienen una explicación hormonal muy probable: el GDF15. Un estudio de genoma completo ya había asociado la hiperémesis gravídica, la forma grave de las náuseas del embarazo, al gen GDF15 (Fejzo, Nat Commun 2018). En 2024, un trabajo en Nature, con Marlena Fejzo como primera autora y el laboratorio de O’Rahilly en Cambridge, cerró el razonamiento: «Here we report that fetal production of GDF15 and maternal sensitivity to it both contribute substantially to the risk of HG.» La producción de GDF15 por el feto y la sensibilidad de la madre a él contribuyen las dos de forma sustancial al riesgo de hiperémesis gravídica (Fejzo, Nature 2024). Es evidencia N2: genética y medidas en personas, sin ensayo.

La mayor parte del GDF15 de la madre no es suyo. Con espectrometría de masas, el estudio distinguió una variante natural de la proteína y mostró que la gran mayoría del GDF15 en la sangre de la embarazada procede de la unidad formada por el feto y la placenta; cuando la variante era solo de la madre, su aportación fue de media menor del 1 % (Fejzo, 2024). Por eso las náuseas empiezan con el embarazo y no antes.

Tener poco GDF15 antes del embarazo aumenta el riesgo. En una cohorte croata, los portadores de una variante rara del gen, C211G, ninguno embarazado, tenían menos de la mitad de GDF15 que sus controles de la misma edad y sexo; y en seis mujeres portadoras, la hiperémesis apareció en diez de diez embarazos con un feto sin la variante, frente a cuatro de siete cuando el feto la heredaba (Fejzo, 2024). La interpretación de los autores: el organismo poco acostumbrado a la hormona reacciona más cuando sube.

Y tener mucho antes se asocia a muchas menos náuseas. En un estudio en Sri Lanka de mujeres con beta talasemia, una anemia hereditaria en la que el GDF15 está alto de forma crónica, solo en torno al 5 % refirió náuseas o vómitos en el embarazo, frente a más del 60 % de los controles. En ratones, la exposición previa al GDF15 amortiguó mucho la respuesta a una dosis nueva (Fejzo, 2024). Los autores concluyen que la sensibilidad de la madre está determinada al menos en parte por su exposición previa a la hormona.

No hay una prueba de GDF15 para la hiperémesis. El propio laboratorio de O’Rahilly advierte que la medida no sirve como prueba diagnóstica de la hiperémesis, y la única prueba de uso clínico que hemos encontrado en España no tiene esa indicación (se cuenta en el bloque de medición). No hemos encontrado ningún protocolo clínico que use esta hormona para diagnosticarla.

Bloquear el receptor durante el embarazo. NGM120 es un anticuerpo contra GFRAL que se prueba en EMERALD, un ensayo de fase 2 aleatorizado y cruzado en embarazadas con hiperémesis, de 9 a 16 semanas y 6 días de gestación: una dosis bajo la piel de NGM120 o de placebo el primer día y la otra el octavo. El hospital Monash, en Australia, da el reclutamiento por cerrado (NGM Bio; Monash Health). No hay resultados publicados.

Desensibilizar antes del embarazo con metformina. La metformina sube el GDF15, y la idea es tomarla antes de concebir para acostumbrar al cuerpo. En una encuesta retrospectiva de 5.414 mujeres, reclutadas por las redes de una fundación de pacientes, tomarla antes del primer embarazo se asoció a un 71 % menos de riesgo de hiperémesis (riesgo relativo ajustado 0,29; IC 95 %, 0,12 a 0,71), aunque el tabaco también salía protector, señal de los límites de una encuesta (Sharma, Am J Obstet Gynecol 2025). En un registro danés, en cambio, tomar metformina antes de concebir no redujo la hiperémesis en conjunto; solo entre quienes la tomaban, hacerlo seis meses o más se asoció a menos hiperémesis que hacerlo menos de dos meses (odds ratio 0,49; IC 95 %, 0,31 a 0,75) (van der Minnen, Am J Obstet Gynecol 2026). Las dos son evidencia N2, y apuntan en direcciones distintas.

El ensayo en marcha no es aleatorizado, así que no podrá probarlo por sí solo. NCT07129473, de la Universidad del Sur de California, da metformina de liberación prolongada, de 500 a 2.000 mg al día, a mujeres con una hiperémesis previa que buscan un nuevo embarazo, y las compara con controles que solo responden a una encuesta; es de fase 2, abierto y sin placebo. Hasta que haya datos de ensayo, la metformina antes del embarazo para esto no se toma por cuenta propia.

Las señales de alarma. MedlinePlus pide contactar con el profesional si las náuseas y los vómitos son intensos o si hay signos de deshidratación, incapacidad para tolerar cualquier líquido en 12 horas, mareo o vértigo, sangre en el vómito, dolor abdominal o una pérdida de peso de más de 2,3 kg. El servicio de salud británico, NHS, añade orinar muy oscuro o no orinar en más de 8 horas, no retener comida ni líquidos en 24 horas, sentirse muy débil o a punto de desmayarse al levantarse y la fiebre, y si no puedes retener la comida, avisar a la matrona, al médico o al hospital cuanto antes.

La tiamina, por la encefalopatía de Wernicke. Vomitar mucho tiempo o comer casi nada puede agotar la tiamina, la vitamina B1, y su falta puede dañar el cerebro. La guía británica de 2024 del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists indica dar tiamina, oral o intravenosa, a toda mujer ingresada por vómitos o con la ingesta muy reducida, sobre todo antes de un suero con glucosa (Nelson-Piercy, BJOG 2024), y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos, darla antes de la glucosa a quien necesita sueros y lleva más de tres semanas vomitando, para prevenir la encefalopatía de Wernicke (ACOG, 2018). Es una decisión del equipo que te atiende, no un suplemento para tomar por tu cuenta.

En España, el tratamiento autorizado. La combinación de doxilamina y piridoxina, la vitamina B6, está autorizada en adultos para las náuseas y vómitos del embarazo que no responden al tratamiento conservador; su ficha técnica advierte que no se ha estudiado en la hiperémesis (CIMA, AEMPS). Lo que tiene datos como suplemento se cuenta en el bloque de suplementación, y los suplementos del embarazo, en embarazo.

En personas, la metformina sube el GDF15: es evidencia N4. En un ensayo cruzado y doble ciego con 9 participantes, dos semanas de metformina, de 500 a 1.000 mg dos veces al día, subieron el GDF15 en sangre unas 2,5 veces de media frente al placebo. En CAMERA, un ensayo aleatorizado de 18 meses con 173 adultos sin diabetes y con enfermedad coronaria, la metformina lo subió en todas las mediciones, los tratados perdieron en torno a un 3,5 % de su peso y la subida del GDF15 se correlacionó con la pérdida de peso, de forma débil (r = -0,26; 74 personas) (Coll, Nature 2020).

En ratones, el GDF15 es el mecanismo del peso; en la glucosa, los estudios no coinciden. La metformina subió el GDF15 sobre todo en el intestino distal y el riñón; en ratones sin GDF15 o sin GFRAL, dejó de frenar el aumento de peso con una dieta rica en grasa, pero conservó su capacidad de bajar la glucosa (Coll, 2020). Otro grupo encontró que en hepatocitos de ratón la metformina dispara su secreción, y que en ratones sin GDF15 desaparecían también su mejora de la insulina en ayunas y de la tolerancia a la glucosa; deja abierto qué órgano la produce en el cuerpo vivo (Day, Nat Metab 2019). Es evidencia N1 para la pérdida de peso.

Antes ya se sabía que la metformina se veía en el GDF15. En 8.401 participantes del ensayo ORIGIN, entre 237 biomarcadores medidos, el GDF15 fue el que se vinculó con fuerza al uso de metformina, con una odds ratio de 3,73 a 3,94 por desviación estándar frente a 0,71 a 1,24 de los otros 25 vinculados, y su nivel reflejaba la dosis (Gerstein, Diabetes Care 2017). Es un estudio observacional, evidencia N2. La metformina como fármaco tiene su entrada: metformina.

Copiar el GDF15 para tratar la obesidad no ha funcionado. LY3463251, un agonista de su receptor, redujo en 12 semanas la ingesta y el apetito en personas con sobrepeso u obesidad, pero la pérdida de peso frente al placebo fue de 2,74 kg en uno de sus grupos, con dosis de 3 a 9 mg, una bajada que sus autores califican de sorprendentemente modesta (Benichou, Cell Metab 2023). MBL949, un análogo de otra compañía, se dio a 126 personas con obesidad durante 14 semanas, y la pérdida de peso fue mínima (Smith, J Clin Endocrinol Metab 2025). Son ensayos de fase 1 y 2, evidencia N3.

Lo que funcionó en animales no se trasladó a las personas. Es la conclusión de los autores de MBL949, y los de LY3463251 hablan de dificultades para usar el sistema del GDF15 para adelgazar. No hemos encontrado ningún agonista del GDF15 en un ensayo activo para la obesidad. Qué funciona hoy para perder peso, con su evidencia, en el protocolo de obesidad y pérdida de peso.

La liraglutida no actuó a través del GDF15. En un ensayo cruzado y doble ciego con 20 personas con obesidad, cinco semanas de liraglutida hasta 3 mg al día no cambiaron el GDF15 total ni el intacto, aunque el peso bajó; tampoco lo cambió la lorcaserina en 34 personas durante 12 semanas (Valenzuela-Vallejo, Metabolism 2022). Es evidencia N4, en ensayos pequeños; no hemos encontrado datos equivalentes de la semaglutida o la tirzepatida.

Son dos vías distintas: el GDF15 actúa por GFRAL y el GLP-1, por su propio receptor. Combinarlas es una idea que se explora en laboratorio, sin ensayos en personas que hayamos encontrado.

La caquexia es la pérdida de peso y de músculo que acompaña a muchos cánceres avanzados, y el GDF15 es una de las dianas que se investigan para tratarla. El ponsegromab, un anticuerpo de Pfizer que bloquea el GDF15, se probó en un ensayo de fase 2, aleatorizado y doble ciego, con 187 pacientes con caquexia y un GDF15 de 1.500 pg/mL o más: un 40 % con cáncer de pulmón no microcítico, un 32 % de páncreas y un 29 % colorrectal. Recibieron 100, 200 o 400 mg, o placebo, bajo la piel cada cuatro semanas, tres dosis (Groarke, N Engl J Med 2024).

A las 12 semanas, ganaron peso frente al placebo: una mediana de 1,22 kg más con 100 mg (intervalo creíble del 95 %, 0,37 a 2,25), 1,92 kg con 200 mg (0,92 a 2,97) y 2,81 kg con 400 mg (1,55 a 4,08). Con la dosis alta mejoraron también el apetito, los síntomas de la caquexia y la actividad física. Los efectos adversos de cualquier causa aparecieron en el 70 % de los tratados y en el 80 % del grupo placebo (Groarke, 2024). Es evidencia N3: un ensayo de fase 2.

Se han probado otras vías, como los moduladores del receptor de andrógenos, que se cuentan en SARM, o la anamorelina, un agonista del receptor de la grelina que estimula el apetito y que Japón aprobó en enero de 2021 para la caquexia de varios cánceres (ONO Pharmaceutical). Lo propio del ponsegromab es que bloquea en la sangre una señal de aversión que el cerebro recibe.

Está en un ensayo de fase 2b/3, sin aprobar. El ensayo NCT06989437 compara 200 y 400 mg con placebo, junto con la quimioterapia de primera línea, en adultos con caquexia y cáncer de páncreas metastásico; empezó en octubre de 2025, y prevé 982 pacientes (ClinicalTrials.gov). No hemos encontrado ninguna aprobación del ponsegromab por la FDA ni por la Comisión Europea.

Bloquear una señal de alarma tiene un precio posible. Alan Cohen y Martin Picard, autores del modelo que se cuenta en el bloque de envejecimiento, advierten que suprimir la señal del GDF15 en la fragilidad o el cáncer puede mejorar los síntomas, pero quizá a costa de la salud y la supervivencia a largo plazo (Cohen y Picard, J Am Geriatr Soc 2026). Es una advertencia teórica, sin datos de daño; pero es la razón para esperar los ensayos largos.

Entre 1.301 proteínas medidas en la sangre de 240 personas sanas de 22 a 93 años, sin enfermedades ni tratamientos, el GDF15 fue la que tuvo la asociación positiva más fuerte con la edad; en esa muestra, no se asoció al colesterol ni a los marcadores de inflamación (Tanaka, Aging Cell 2018). Es evidencia N2: un estudio transversal, que compara personas de distintas edades.

Los valores normales lo reflejan. En las instrucciones de la prueba de Roche, la mediana en personas sanas pasa de 429 pg/mL entre los 20 y los 29 años a 1.060 entre los 70 y los 79: se multiplica por 2,5 en medio siglo. Es uno de los rasgos que lo han convertido en candidato a marcador del envejecimiento.

El GDF15 alto se asocia a más riesgo de morir. En 876 hombres suecos de 35 a 80 años, seguidos hasta 14 años, el GDF15 predijo la mortalidad con una odds ratio ajustada de 3,38 (IC 95 %, 1,38 a 8,26), un resultado que se validó en otra cohorte de 324 gemelos (Wiklund, Aging Cell 2010). En 1.923 personas de 65 años o más, con ninguna o una enfermedad crónica al inicio y seguidas una mediana de 6,3 años, fue una de las cinco proteínas, de 28 del fenotipo secretor de las células senescentes, que se asociaron con más fuerza a la muerte (St Sauver, Aging Cell 2023). Las dos son evidencia N2. La mortalidad se asocia, no se explica: no hay ningún ensayo que muestre que bajarlo alargue la vida.

La conexión con la inflamación. En dos cohortes grandes, 8.184 personas del Health and Retirement Study y 40.510 del UK Biobank, el receptor 1 del factor de necrosis tumoral, un marcador del inflammaging, medió estadísticamente en parte la subida del GDF15 con la edad, en datos transversales (Aronoff, J Gerontol A 2026); en las 240 personas muy sanas de Tanaka, en cambio, no se asoció a los marcadores de inflamación. Qué es el fenotipo secretor, en SASP, y el marco de los sellos del envejecimiento, en hallmarks of aging.

El modelo BEC, de conservación de energía entre el cerebro y el cuerpo, es una hipótesis de Evan Shaulson, Alan Cohen y Martin Picard, publicada como artículo de perspectiva en Nature Aging en octubre de 2024. Propone que, al acumular daño, los tejidos activan respuestas de estrés costosas y avisan al cerebro de que gastan más energía; y que el cerebro, ante un presupuesto que se encoge, recorta lo que no es prioritario, lo que produciría fatiga, inactividad, sentidos más apagados, cambios inmunitarios y déficits hormonales (Shaulson, Nat Aging 2024).

El GDF15 es uno de sus mensajeros principales. En el texto completo, los autores lo presentan como la proteína circulante que más sube con la edad y un fuerte predictor de enfermedad y muerte, ligado a la respuesta integrada al estrés de las células envejecidas o con fallo de la fosforilación oxidativa, y recuerdan que en personas el GDF15 en sangre se correlaciona con la fatiga que se refiere (Shaulson, 2024). Quién es Picard y el resto de su obra, en Martin Picard.

Cómo leerlo: es una hipótesis, no un hecho. La única prueba a favor del modelo que hemos encontrado es la de las cohortes de la sección de mortalidad, con Cohen como coautor, y por tanto no independiente (Aronoff, 2026). En la revisión por pares que difunde el laboratorio de Picard, un revisor pidió predicciones que permitieran refutarlo, y los autores añadieron algunas a la versión final, como que el inflammaging precede a la pérdida de masa magra; no hemos encontrado a nadie que las haya puesto a prueba. Es evidencia N2 para sus asociaciones y ninguna para su conjunto.

Esta URL fue antes una entrada sobre el modelo BEC. Corrección: decía que el GDF15 es el mejor predictor proteico de mortalidad; el artículo lo llama un fuerte predictor, y la clasificación de St Sauver es entre 28 proteínas del fenotipo secretor, no frente a todo el proteoma; y Wiklund da una odds ratio, no un hazard ratio. Decía que el receptor está solo en el área postrema; también está en el núcleo del tracto solitario. Atribuía al GDF15 un letargo con bajada de temperatura en animales y una ganancia de 10 a 15 años de vida en personas por la conservación de energía: ninguna de las dos cosas está en el artículo, y las retiramos.

Retiramos también dos consejos clínicos sin evidencia: que medir el GDF15 equivale a medir la lipoproteína(a) en el riesgo cardiovascular, y que dar testosterona con un GDF15 muy alto sea comprar vigor a costa de reserva. No hemos encontrado ningún estudio que relacione el GDF15 con el riesgo de la testosterona, y KRECE ya dice en sus biomarcadores de longevidad que no hay terapia validada para bajarlo.

Y corregimos tres atribuciones. Una referencia de 2024 sobre hipermetabolismo en enfermedades mitocondriales llevaba dos autores que no la firman; es un comentario de Sercel, Sturm, Gallagher, St-Onge, Kempes, Pontzer, Hirano y Picard en Nature Metabolism. El aumento de en torno al 60 % del gasto energético de fibroblastos con glucocorticoides es de Bobba-Alves y colaboradores, no de Sturm, que firma en segundo lugar; es un estudio en células de tres donantes, evidencia N0, y el rango de un 10 a un 40 % más de acortamiento de los telómeros no está en él: lo que mide es un acortamiento un 27,6 % más rápido de media entre los tres donantes, y un 8,7 % no significativo con otro modelo estadístico. Y el ensayo de rapamicina a dosis baja que anunció la Universidad de Arizona en marzo de 2026 mide el paso a la fragilidad en personas de 65 años o más; no es, como decíamos, un ensayo en personas frágiles, no tiene resultados y no hemos encontrado en las notas de la universidad la cifra de 720 participantes que dábamos.

Hay una prueba de uso clínico que se vende en España: el Elecsys GDF-15 de Roche, un inmunoensayo en suero o plasma. Según su inserto, sirve de ayuda para estratificar el riesgo en el síndrome coronario agudo sin elevación del ST y en la insuficiencia cardiaca crónica, y para predecir el riesgo de hemorragia grave en la fibrilación auricular; la página de Roche España recoge los mismos usos. No tiene indicación para el embarazo, la obesidad ni el envejecimiento. Es un biomarcador de riesgo cardiaco y de hemorragia, no un análisis de rutina. En Estados Unidos, la Clínica Mayo ofrece otra como marcador de enfermedad mitocondrial.

Cada laboratorio fija sus propios valores. El inserto pide a cada laboratorio que compruebe si estos valores sirven para su población y, si no, que fije los suyos. La tabla sale de la versión canadiense del inserto, de 2020; la europea puede diferir y no la hemos podido abrir.

Que algo está estresando a las células, sin decir qué. Sube con la edad, con la metformina, en el embarazo, en el cáncer con caquexia, en las enfermedades mitocondriales y, de forma pasajera, con el ejercicio y el ayuno. Por eso un valor alto no diagnostica nada por sí solo: pide una consulta médica que busque la causa.

Fibromialgia y encefalomielitis miálgica: un solo estudio con controles sanos en cada una. En 60 mujeres con fibromialgia, la mediana fue de 1.022 pg/mL frente a 473 en 60 controles; con un corte de 478, detectó al 96,7 % de las pacientes, pero su especificidad fue del 53,3 %, y los autores concluyen que debe complementar la valoración clínica, no sustituirla (Yigit, Sci Rep 2025). En la encefalomielitis miálgica, solo los casos graves tuvieron el GDF15 algo más alto que los controles, 602 frente a 491 pg/mL (Melvin, J Transl Med 2019). Los dos son evidencia N2.

Y no mide la edad biológica. Que el GDF15 suba con la edad y se asocie a la mortalidad no lo convierte en una prueba de edad biológica: no hay valores de referencia validados para ese uso ni ninguna intervención probada que lo baje con beneficio. Si medirlo tiene sentido en un panel de longevidad, lo discute la pieza de biomarcadores de longevidad.

El ejercicio intenso lo sube. En 7 hombres sanos, una hora de pedaleo al 67 % de su consumo máximo de oxígeno subió el GDF15 un 34 % durante el esfuerzo y un 64 % sobre el reposo a las dos horas de terminar. Como no hubo diferencia entre la sangre que entra y la que sale de la pierna, los autores concluyen que el músculo no parece ser su fuente (Kleinert, Mol Metab 2018). Es evidencia N2, sobre el ejercicio como estrés agudo.

El ayuno, también, y luego baja. En voluntarios sanos en ayuno total de siete días, el GDF15 alcanzó su máximo a las 48 horas, de 371 a 670 pg/mL de media, y después volvió hacia su valor de partida aunque siguiera el ayuno, hasta 441. Comer de más durante siete días no lo cambió, y los autores resumen que los excesos o déficits moderados de calorías apenas lo mueven (Patel, 2019). Es evidencia N2 sobre el ayuno. Qué pasa en el cuerpo en los ayunos largos, en ayuno prolongado.

Ningún suplemento tiene un efecto sobre el GDF15 demostrado y replicado en personas. No hemos encontrado estudios en personas que midan el efecto sobre el GDF15 de la berberina, el resveratrol, la curcumina, la quercetina o los omega-3. Lo que hay son datos sueltos: un suplemento de siete ingredientes, con forskolina, café verde, té verde y coenzima Q10 entre ellos, lo cambió frente a placebo como variable secundaria en 55 personas durante 12 semanas (p = 0,028), sin que hayamos podido ver en qué sentido; su autor de correspondencia es fundador y consejero delegado de Exerkine, y la fórmula está patentada (Nederveen, Nutrients 2023); la niacina no lo cambió en cinco pacientes con miopatía mitocondrial (Pirinen, Cell Metab 2020); y el éster de cetonas, tampoco. Lo que sí tiene datos son tratamientos para los problemas en los que el GDF15 interviene, empezando por las náuseas del embarazo.

Vitamina B6 para las náuseas del embarazo, con matices y con un límite europeo. El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos la considera de primera línea, sola o con doxilamina (ACOG, 2018), y MedlinePlus, de Estados Unidos, dice que disminuye las náuseas al comienzo del embarazo sin pasar de 100 mg al día. La guía británica de 2024 es más cauta: no encuentra pruebas consistentes de la B6 sola e incluye la combinación con doxilamina entre los antieméticos de primera línea, con los antihistamínicos y las fenotiazinas (Nelson-Piercy, 2024). En la UE, el límite de seguridad de la vitamina B6 es de 12 mg al día en adultos, también en el embarazo y la lactancia, por el riesgo de neuropatía (EFSA, 2023): las dosis mayores, solo como medicamento pautado, que en España es la doxilamina con piridoxina, hasta cuatro cápsulas al día, 40 mg de piridoxina (CIMA). Coméntalo antes con tu médico o tu matrona.

Jengibre: las fuentes discrepan. Para MedlinePlus y el NHS puede ayudar en las náuseas, y el NHS pide consultar al farmacéutico antes de tomarlo en suplemento en el embarazo. En las náuseas graves y la hiperémesis, la guía británica pide no recomendarlo: en una encuesta de 512 mujeres con hiperémesis, el 54 % refirió efectos desagradables y un empeoramiento, y sugerirlo puede retrasar el tratamiento eficaz (Nelson-Piercy, 2024).

Tiamina, en el hospital. En la hiperémesis con vómitos prolongados, la tiamina se da para prevenir la encefalopatía de Wernicke, como se cuenta en la sección de alarma del bloque de embarazo. Lo que es la tiamina y cuándo se suplementa, en tiamina.

1. Tomar berberina como metformina natural para subir el GDF15. No hemos encontrado ningún estudio en personas que mida su efecto sobre el GDF15; que la metformina lo suba no dice nada de la berberina. Lo que sí se ha estudiado de la berberina para el peso está en berberina para adelgazar. Motivo del desaconsejo: un mecanismo prestado, sin datos.
2. Tomar éster de cetonas para bajarlo. En 18 adultos con prediabetes, una bebida de éster de cetonas no cambió el GDF15 frente al placebo (p = 0,503) en las dos horas y media siguientes (Charles, Biomolecules 2024). Las cetonas como suplemento, en cetonas exógenas. Motivo del desaconsejo: medido y sin efecto.
3. Comprar resveratrol, curcumina, quercetina u omega-3 como moduladores del GDF15. No hemos encontrado estudios en personas que midan su efecto sobre el GDF15. Cada uno tiene su ficha con lo que sí está medido: resveratrol, quercetina y omega-3. Motivo del desaconsejo: sin evidencia en personas.
4. Tomar vitamina D para bajar el GDF15. No hemos encontrado ningún ensayo que mida si la vitamina D cambia el GDF15; un estudio con 147 mayores hipertensos midió el GDF15 solo al principio de un ensayo de vitamina D, sin medir el efecto del tratamiento sobre él (Barma, Aging Clin Exp Res 2017). Motivo del desaconsejo: una cita que no dice lo que se le atribuye.
5. Pedir un análisis de GDF15 para conocer tu edad biológica. La prueba de uso clínico que se vende en España está aprobada para el riesgo cardiaco y de hemorragia, su mediana en sanos se multiplica por 2,5 de los 20 a los 79 años y no hay ninguna intervención probada que lo baje con beneficio. Motivo del desaconsejo: no está validado para eso y no lleva a ninguna decisión.
6. Tomar metformina sin indicación para subir el GDF15, adelgazar o rejuvenecer. En personas sube el GDF15, pero su efecto sobre el peso se asoció de forma débil a esa subida, y su uso antes del embarazo para prevenir la hiperémesis solo se prueba en un ensayo sin aleatorizar. Motivo del desaconsejo: es un medicamento, no un suplemento de longevidad.

Metformina. Sube el GDF15 de forma robusta, pero es un medicamento con sus propias indicaciones y efectos adversos, y su uso antes del embarazo para prevenir la hiperémesis solo se está probando en un ensayo sin aleatorizar. No la tomes para esto sin indicación médica.

Embarazo. La vitamina B6 por tu cuenta, sin pasar de 12 mg al día (EFSA, 2023); por encima, solo como medicamento pautado. La combinación de doxilamina y piridoxina es un medicamento, de hasta cuatro cápsulas al día, y su ficha técnica advierte que no se ha estudiado en la hiperémesis (CIMA). El jengibre en suplemento, solo tras consultar al farmacéutico (NHS). Ante las señales de alarma, la sección de alarma del bloque de embarazo.

Un GDF15 alto en un análisis. No pide un suplemento sino una consulta: puede reflejar una enfermedad cardiaca, una enfermedad mitocondrial o un cáncer, además de la edad o la medicación. Ningún suplemento ha demostrado bajarlo, y no sabemos si bajarlo sería bueno.

Ficha de KRECE dibujada por código a partir de UniProt y de los estudios citados en su pie; no está hecha con un generador de imágenes. En coral, el GDF15 en sangre; en turquesa, su receptor. El esquema no está a escala.

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Título: GDF15, cuándo sube y qué le dice al cerebro. Rótulo superior: GDF15, la hormona del estrés.

Esquema. A la izquierda, bajo el rótulo cuándo sube, cuatro cajas: embarazo, del feto y la placenta; metformina, en ratones, intestino y riñón; cáncer, diana en la caquexia; y edad, la más ligada a la edad. Cuatro flechas llevan al centro, a un círculo coral con el GDF15 en sangre. Una flecha sale del círculo hacia la derecha, bajo el rótulo quién lo lee, a la caja del receptor: GFRAL más RET, en el tronco del encéfalo, en el área postrema y el núcleo del tracto solitario. Debajo, lo que provoca: náusea y vómito, menos apetito y aversión. Leyenda: en coral, el GDF15 en sangre; en turquesa, su receptor, solo en el tronco del encéfalo.

Lo que se ha medido en personas. Uno, embarazo: el GDF15 de la madre viene en su gran mayoría del feto y la placenta (Fejzo 2024). Dos, metformina: 2,5 veces más GDF15 en sangre tras 2 semanas, en 9 personas (Coll 2020). Tres, edad: la primera proteína en asociación con la edad, entre 1.301 medidas en 240 personas (Tanaka 2018). Bloquearlo en la caquexia: más 2,81 kg con 400 mg frente a placebo, a las 12 semanas (Groarke 2024).

Pie. Esquema dibujado por código, no a escala. Ninguna de estas cifras sirve para diagnosticar. Fuentes: UniProt Q99988 y Q6UXV0, Mullican 2017, Fejzo 2024, Coll 2020, Tanaka 2018 y Groarke 2024.

Dónde se desarrolla: el receptor, en Su receptor, GFRAL; el embarazo, en El GDF15 del feto; la metformina, en La metformina sube el GDF15; y la edad, en La proteína que más se asocia a la edad.

Ficha de KRECE dibujada por código a partir de los estudios citados en su pie y del inserto de la prueba de Roche; no está hecha con un generador de imágenes. En coral, el cambio medido en las mismas personas; en turquesa, la comparación de las medianas de dos grupos de edad.

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Título: ¿Qué sube el GDF15?, en personas, cuánto más alto, en porcentaje. Rótulo superior: GDF15, cuándo sube y cuánto.

Esquema. Barras sobre un eje de 0 a más 150 %. Comer de más, 7 días con exceso de grasa: sin cambio (Patel 2019). Ejercicio, 2 horas después de 1 hora intensa: más 64 % (Kleinert 2018). Ayuno, pico a las 48 horas sin comer: más 80 % (Patel 2019). Edad, en turquesa, 70 a 79 años frente a 20 a 29: más 147 %, comparando las medianas de la prueba de Roche. Metformina, tras 2 semanas: más 150 % (Coll 2020). Leyenda: en coral, cambio en las mismas personas; en turquesa, medianas de dos grupos de edad.

Valores de referencia en sanos (Roche). Uno, de 20 a 29 años: mediana de 429 pg/mL, en 127 personas; percentil 95, 831. Dos, de 50 a 59 años: 757 pg/mL, en 119; percentil 95, 1.466. Tres, de 70 a 79 años: 1.060 pg/mL, en 126; percentil 95, 2.199. Uso aprobado: corazón y hemorragia, el riesgo en el síndrome coronario agudo y la insuficiencia cardiaca, y el de hemorragia en la fibrilación auricular (Roche).

Pie. Esquema dibujado por código. Cada laboratorio fija sus propios valores de referencia. Fuentes: Patel 2019, Kleinert 2018, Coll 2020 y el inserto del Elecsys GDF-15 de Roche.

Dónde se desarrolla: el ejercicio y el ayuno, en El ejercicio y el ayuno lo suben de forma pasajera; los valores por edad, en La prueba que existe; y lo que significa un valor alto, en Qué significa un GDF15 alto.

Ficha de KRECE dibujada por código a partir de los ensayos citados en su pie; no está hecha con un generador de imágenes. En coral, bloquear el GDF15; en turquesa, imitarlo; la raya fina, el intervalo creíble del 95 % del ensayo del ponsegromab. Son ensayos distintos y no se comparan entre sí.

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Título: ¿Bloquearlo o imitarlo?, en kilos frente a placebo, a las 12 semanas. Rótulo superior: GDF15, fármacos en ensayo.

Esquema. Barras sobre un eje rotulado de menos 4 a más 4 kg, con la línea del cero. Ponsegromab, caquexia: 100 mg, más 1,22 kg (de 0,37 a 2,25); 200 mg, más 1,92 (de 0,92 a 2,97); 400 mg, más 2,81 (de 1,55 a 4,08) (Groarke 2024). LY3463251, agonista, obesidad, en turquesa: menos 2,74 kg (Benichou 2023). Leyenda: en coral, bloquear el GDF15; en turquesa, imitarlo; raya fina, intervalo creíble del 95 %.

Dónde está cada fármaco. Uno, ponsegromab: fase 2b/3 en cáncer de páncreas, en ensayo, con 982 pacientes previstos (ClinicalTrials.gov). Dos, NGM120: fase 2 en la hiperémesis, sin resultados, ensayo EMERALD (NGM Bio). Tres, MBL949: fase 2 en la obesidad durante 14 semanas, pérdida de peso mínima (Smith 2025). Aprobados hoy: ninguno de los que bloquean o imitan el GDF15, a octubre de 2026.

Pie. Esquema dibujado por código. Cifras de ensayos distintos: no se comparan entre sí. Fuentes: Groarke 2024, Benichou 2023, Smith 2025, ClinicalTrials.gov NCT06989437 y NGM Bio.

Dónde se desarrolla: el ponsegromab, en El ponsegromab y Dónde está hoy; los agonistas, en Los fármacos que imitan el GDF15; y el NGM120, en Lo que esto cambia hoy.